[发明专利]制备贝前列腺素的新中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种贝前列腺素钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括利用式I所示化合物制备式VII所示化合物，然后利用式VII所示化合物制备贝前列腺素钠；

其中，式I所示的化合物：

式中，R₁为硅基保护基；其中R₂和R₃分别独立为1～6个碳原子的烷基；R₄为烯丙基或芳基；

式VII所示的化合物：

式I所示化合物的制备方法如以下反应流程所示：

式VII所示化合物的制备方法如以下反应流程所示：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R₁为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基；R₂和R₃各自独立为甲基或乙基；R₄为烯丙基或苯基。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，式I所示化合物是以下式Ia或Ib所示化合物：

式中，R₁、R₂、R₃和R₄如权利要求1或2所述。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

步骤1：式III与卤代亚铜在THF中于-60℃～-20℃反应形成有机铜盐后，再于-60℃～-20℃与式II反应得式IV；

步骤2：式IV溶于甲醇，用四(三苯基)膦钯脱除丙烯基保护，于-10℃～0℃下用金属氢化物还原得式V；

步骤3：式V溶于THF中，加入三苯基膦，于-50℃～-20℃加入偶氮缩合剂，并在同温度下反应得式VI；

步骤4：9-硼双环(3,3,1)-壬烷(9-BBN)于-10℃～10℃与3-丁酸甲酯反应完成后，加入三苯胂、PdCl₂(dppf)₂、式VI、甲醇钠，于50℃～60℃反应得式I。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，

在步骤1中，卤代亚铜试剂为溴化亚铜 、碘化亚铜或氯化亚铜；

在步骤2中，金属氢化物为硼氢化锂、硼氢化钾或硼氢化钠；

在步骤3中，偶氮缩合剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二甲酯或偶氮二羧酸二异丙酯。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，

卤代亚铜试剂为碘化亚铜；

金属氢化物为硼氢化钠；

偶氮缩合剂为偶氮二羧酸二异丙酯。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括

在乙酸溶液中将式I所示化合物与三氟化硼乙醚于50℃～70℃反应得到中间态，中间态溶于甲醇和THF的混合液中，加入碳酸氢钾、氟化钾及30％双氧水，于50℃～70℃反应得式VII所示化合物。