[发明专利]作为MEK1/2抑制剂的吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮的衍生物

说明书

本发明的目的在于创造新的MEK1、MEK2和MEK1/2抑制剂，其在长期剂量中具有较低毒性。该目的通过式1的新化合物N‑{3‑[3‑环丙基‑5‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑6,8‑二甲基‑2,4,7‑三氧代‑3,4,6,7‑四氢‑2H‑吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑1‑基]‑苯基}‑环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物来实现。

技术领域

本发明涉及吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮的新衍生物，即N-{3-[3- 环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物，其作为治疗由不良细胞增殖导致的障碍的药物，特别是作为抗肿瘤药是令人感兴趣的。更具体地，本发明涉及作为抗肿瘤药令人感兴趣的МЕK1、МЕK2和МЕK1/2抑制剂，该抑制剂可以用于治疗恶性黑色素瘤。

背景技术

存在众所周知的МЕK1、МЕK2和МЕK1/2抑制剂，其结构包括 1Н,6Н-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮[WO2005/121142、 WO2012/088033、USA7378423]，大部分高级药物是Mekinist(曲美替尼 (Trametinib)二甲亚砜，GSK1120212)[H.Abe，S.Kikuchi，K.Hayakawa 等人，ACS Med.Chem.Lett.2011，2，320-324]。GSK1120212是有效的MEK1/2抑制剂，它们表现出对C-Raf活化前的u-MEKl/2(u-MEKl: IC₅₀＝0.7nM)比对其预活化的(рр-МЕK1:IC50＝14.9nM)更高的效能 [http://clincancerres.aacrjournals.org/content/17/5/989.full]。

然而，曲美替尼和Mekinist实际上不溶于рН＝2至рН＝8的水性介质中。曲美替尼和Mekinist也极微溶于有机溶剂，包括高极性溶剂(微溶于热的无质子溶剂)。

这就是为什么仍然需要这样化合物的原因，所述化合物可以表现出关于МЕK1、МЕK2和МЕK1/2的有利效率特性，以及在水性或有机溶剂中的高溶解度。由于改善的生物利用度，预期这些化合物更适合作为癌症治疗剂。

除此之外，尽管Mekinist具有低单剂量口服毒性(小鼠：LD₅₀ 2000mg/kg)，但在长期高剂量水平施用期间观察到严重的体重减轻或有时甚至动物死亡。因此，寻找该组较低的长期剂量毒性产品仍然非常重要。

本发明的目的在于创造新的MEK1、MEK2和MEK1/2抑制剂，其在长期剂量中具有较低毒性。

该目的通过式1的新化合物N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]- 苯基}-环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物实现。

发明公开

申请人令人意外地发现，式1的新化合物N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟 -4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-1-基]-苯基}-环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物与曲美替尼对MEK1、MEK2和MEK1/2的效能相当，其在长期剂量中无毒性。

因此，式1的新化合物N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8- 二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-环丙烷甲酰胺二甲亚砜溶剂化物可以特别地用于治疗牵涉MEK1、MEK2 和MEK1/2的障碍，例如治疗癌症，包括恶性黑色素瘤。