[发明专利]褪黑素小片剂及其制备方法

说明书

本发明主要涉及用于目标人群如儿童及老年患者的患者友好的药物递送系统。具体地，本发明涉及小片剂形式的药物组合物。还更具体地，本发明涉及小片剂形式的包含治疗有效量的褪黑素的药物组合物。

技术领域

本发明主要涉及用于目标人群如儿童及老年患者的患者友好的药物递 送系统。

背景技术

任何药物递送系统的目标皆是将治疗量的药物提供至体内适当位点，以 实现并然后维持期望的药物浓度。药物递送的最方便且通常采用的途径以往 是通过固体口服剂型，特别是片剂及胶囊。然而，常规片剂及胶囊受其严格 剂量含量限制。此外，吞咽片剂及胶囊困难对许多患者而言成为问题，且可 导致多种不良事件及患者不顺应治疗方案。

褪黑素为由松果腺在夜间产生的吲哚衍生的激素，且其在睡眠调节中起 主要生理作用。褪黑素以平行于睡眠-清醒周期的昼夜节律产生并分泌至血 浆中。外源性褪黑素通常作为睡眠助剂给予。褪黑素也用于治疗对苯并二氮的依赖性、耐受性或成瘾性，如美国专利第6,469,044号中所述，其公开 内容以引用方式全部并入本文中。已显示利用褪黑素治疗对睡眠诱导、睡眠 品质及最重要的日间功能以及生活品质产生积极效应。褪黑素使用与依赖性 的发展不相关。

褪黑素可用于若干固体口服剂型，特别是片剂及胶囊。现有褪黑素口服 剂型包括用于治疗延迟的睡眠开始的立即释放剂型及用于睡眠维持的延长 释放剂型。口服吸收褪黑素为快速的且在摄取后20min至60min达成峰值 血浆水平。

现有褪黑素产品存在缺点，包括由于吞咽片剂困难(例如直径约8.1mm 且厚3-5mm的延长释放片剂)所致的差的患者顺应性问题。由于 这些困难，一些患者使延长释放片剂破裂、将其压碎或咀嚼，这 导致其丧失延长的释放曲线。因此，当使片剂破裂、将其压碎或 咀嚼时，其展现出接近立即释放褪黑素的释放曲线。

本领域存在对用于不能吞咽片剂及胶囊的患者群体(例如儿童及老年群 体)的经改良药物递送系统的需要。具体而言，本领域存在对新型小片剂制 剂的需要。甚至更具体而言，本领域存在对具有精确药理学及药物动力学性 质的新型褪黑素小片剂制剂的需要。

发明内容

本发明主要涉及患者友好的药物递送形式和系统，其用于完整吞咽褪黑 素口服剂型有困难的患者。

在一个实施方案中，本发明涉及褪黑素小片剂，其包含治疗有效量的褪 黑素和一种或多种药学上可接受的载体，其中所述小片剂具有的直径小于或 等于4mm。

本发明的另一实施方案涉及制备褪黑素小片剂的方法，该方法包括将治 疗有效量的褪黑素和一种或多种药学上可接受的载体混合以制备混合物，且 压制该混合物成为各自直径小于或等于4mm的片剂。

本发明还涉及在有需要的患者中诱导睡眠的方法，该方法包括将包含治 疗有效量的褪黑素的药物小片剂口服给予患者，其中在患者中诱导睡眠。另 外，本发明涉及将褪黑素口服给予吞咽片剂有困难的患者的方法，该方法包 括将包含治疗有效量的褪黑素的药物小片剂口服给予患者。

本发明进一步涉及包含褪黑素与至少一种药物载体、稀释剂或包衣的组 合的药物小片剂制剂，其中在给予人类时，制剂随时间释放褪黑素，使得人 的褪黑素血浆曲线基本上模拟具有正常内源性褪黑素曲线的人的褪黑素血 浆曲线。

在一些实施方案中，本发明进一步涉及含有多个含褪黑素的小片剂的药 物制剂。在一些实施方案中，药物制剂中的多个小片剂为立即释放小片剂与 控制释放小片剂的组合。在其它实施方案中，药物制剂中的多个小片剂各自 为控制释放小片剂。在其它实施方案中，药物制剂中的多个小片剂各自为立 即释放小片剂，其以具有控制释放曲线的药物制剂的形式(例如以控制释放 胶囊的形式)提供。

本发明的其它实施方案包括诱导有需要的患者睡眠的方法，该方法包括 制备褪黑素小片剂，及将包含治疗有效量的褪黑素的药物小片剂口服给予患 者。