[发明专利]胰岛素和胰岛素类似物的高纯度可吸入颗粒及其高效制备方法

说明书

用于制备肺部药物产品的高纯度可吸入胰岛素材料，包括具有微米级粒度且具有以下特征的胰岛素颗粒：(i)胰岛素的纯度基于干重不小于96％；(ii)胰岛素相关杂质的总量不大于2％；(iii)溶剂杂质的总量不大于0.03％，所述溶剂杂质不是用于肺部产品的共溶剂制剂组分；和(iv)非溶剂杂质的总量不大于0.3％。基于胰岛素颗粒的总体积计，所述可吸入胰岛素中高达99体积％的胰岛素颗粒具有小于5μm的粒度。高效方法制备高纯度可吸入胰岛素材料。所述高效方法的收率为75％至85％或更高。

技术领域

本发明的实施方案一般涉及高纯度人胰岛素和/或人胰岛素类似物的肺部递送，以及制备用于肺部递送的胰岛素颗粒(例如，人胰岛素和/或人胰岛素类似物)的高效工艺。本公开的实施方案一般还涉及包含具有改进的颗粒特征的胰岛素颗粒(例如，人胰岛素颗粒和/或人胰岛素类似物颗粒)的组合物。

背景技术

人们越来越关注用于非侵入性施用和全身递送治疗剂(主要是肽和蛋白质)的肺部递送途径的潜力，因为肺能够提供大的吸收表面积(高达100m²)，有非常或极薄的吸收性粘膜(例如，具有约0.1μm-0.2μm的厚度)，并且血供良好。肺表面上非常薄的肺泡-毛细血管和支气管-毛细血管屏障允许人胰岛素颗粒快速摄入受试者的血流中，其速率与速效人胰岛素类似物达到的相似，所述速效人胰岛素类似物是形式改变的人胰岛素，不同于自然发生的人胰岛素，但仍以类似于人胰岛素的方式在人体中起作用，且在血糖控制方面具有更好的性能。

胰岛素制剂可以通过皮下或静脉内注射施用。吸入型胰岛素似乎与注射的短效胰岛素一样有效。肺部递送技术的发展使得吸入型胰岛素能够有效地到达其被吸收的肺毛细血管。

人肺气道含有支气管，其对胰岛素是不可透过的，肺气道还含有肺泡。吸入型胰岛素可以通过肺泡吸收并进入循环系统。吸入型哮喘药物到达肺泡之前就沉积下来。装置可以借由缓慢均匀的呼吸将人胰岛素颗粒递送到肺泡中，从而人胰岛素可以释放到循环系统中。

吸入型人胰岛素可用于I型和/或II型糖尿病患者的餐前胰岛素递送。它的使用还可以促进因为反应(例如炎症、瘀伤、焦虑等)而抗拒胰岛素注射的人早日接受胰岛素治疗。

发明内容

根据本公开的一个实施方案，制备适用于肺部递送的可吸入胰岛素(例如，人胰岛素、动物胰岛素和/或人胰岛素类似物)的方法包括：将胰岛素原料溶解在酸性溶液(例如水和甲醇的混合物)中以形成溶解的胰岛素溶液；用缓冲溶液滴定所述溶解的胰岛素溶液以形成包含胰岛素颗粒的悬浮液；用乙醇稳定所述胰岛素颗粒；浓缩；和用乙醇洗涤并浓缩以获得具有微米级粒度的适用于肺部药物的胰岛素颗粒。

所述酸性溶液可以包括水、有机溶剂(例如甲醇)或其混合物。

基于所述酸性溶液的总体积计，所述酸性溶液可以包含10体积％至90体积％的量的所述有机溶剂。

所述酸性溶液可以包括大于酸性溶液总体积的0体积％至90体积％的量的所述有机溶剂。

所述有机溶剂可以包括醇。

所述醇可以包括甲醇、乙醇或其混合物。

所述缓冲溶液可以具有3至10的pH。

所述微粒化胰岛素颗粒的稳定可以包括向悬浮液中加入稳定剂。

所述稳定剂可以具有中性pH，并且可以是与水可混溶的。

所述稳定剂可以包括醇、酮或其混合物。

所述稳定可以提高微粒化胰岛素颗粒的产率。

所述微粒化胰岛素颗粒可以在3至9的pH下制备。

所述微粒化胰岛素颗粒可以在4.5至7.5的pH下制备。

所述微粒化胰岛素颗粒可包括体积平均直径为约1至2μm(例如1.2至2μm)的基本上球形的颗粒。