[发明专利]降低TAU表达的组合物和方法

权利要求书

1.一种寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核碱基序列为：

GGTTGACATC GTCTGCCTGT，

其中任何所述核碱基序列中的C为胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶，且其中所述寡核苷酸的至少一个核苷酸具有2'-修饰。

2.如权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核苷间键是磷酸二酯键或硫代磷酸键。

3.如权利要求2的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核苷间键是硫代磷酸键。

4.权利要求1-3中任一项的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少五个连续的2'-脱氧核苷。

5.如权利要求1-3中任一项的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少七个连续的2'-脱氧核苷。

6.如权利要求1-3中任一项的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含十个连续的2'-脱氧核苷。

7.如权利要求1-3中任一项的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸通过激活RNA酶H来降低TaumRNA或蛋白表达。

8.如权利要求1-3中任一项的寡核苷酸，其中所述核碱基序列中的每个C是5-甲基胞嘧啶。

9.如权利要求1-3中任一项的寡核苷酸，其中2'-修饰选自下组2'-氟代，2'-脱氧-2'-氟代，2'-O-甲基，2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)，2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)，2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)，2'-O-二甲基氨基丙基(2'-O-DMAP)，2'-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。

10.如权利要求1-3中任一项的寡核苷酸，其中2'-修饰是2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)。

11.如权利要求1-3中任一项的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸在体外或体内能够使TaumRNA或蛋白表达降低至少30%。

12.如权利要求1-3中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核碱基序列为：G*G*T*T*G*ACATCGTCTGC*C*T*G*T* (SEQ ID NO: 208)，

其中带*的核苷酸具有2'-O-MOE修饰，不带*的核苷酸为2'-脱氧核苷，且^mC表示5-甲基胞嘧啶。

13.如权利要求1-3中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核碱基序列为：G*G*T*T*G*A^mCAT^mCGT^mCTG^mC*^mC*T*G*T* (SEQ ID NO: 285)，

其中带*的核苷酸具有2'-O-MOE修饰，不带*的核苷酸为2'-脱氧核苷，且^mC表示5-甲基胞嘧啶。

14.一种包含核碱基序列的寡核苷酸，所述核碱基序列选自下组：

G*G*T*T*G*ACATCGTCTGC*C*T*G*T* (SEQ ID NO: 208)；和

G*G*T*T*G*A^mCAT^mCGT^mCTG^mC*^mC*T*G*T* (SEQ ID NO: 285)，

其中带*的核苷酸具有2'-O-MOE修饰，不带*的核苷酸为2'-脱氧核苷，且^mC表示5-甲基胞嘧啶。