[发明专利]阿立哌唑的新晶型

说明书

涉及一种阿立哌唑的晶型N，其药物组合物以及该新晶型在制备治疗中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种阿立哌唑的新晶型N，其药物组合物以及该晶型N在制备治疗中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症药物中的应用。

背景技术

阿立哌唑，化学名为：7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药。该药以商品名Abilify在中美欧等多个国家上市。

阿立哌唑是一种多晶型的物质，通过结晶溶剂、结晶方式、干燥方式等的改变，其晶型呈多样化。WO03/026659公开了第四届日本-韩国分离技术研讨会论文集(1996年10月6日-8日)中描述的I晶型和II晶型，I晶型可以通过从乙醇溶液中结晶或通过于80℃加热阿立哌唑水合物制备，但由此方法得到的阿立哌唑结晶具有明显的吸湿性；II晶型可以通过于130℃-140℃下加热I晶型15小时制备，但该工艺不能容易的以良好的可重复性的工业规模制备高纯度的II晶型。该专利同时公开了水合物A、B、C、D、E、F和G的7种晶型，由说明书可知，想获得公开的这几种晶型先要制得I晶型，再将I晶型的阿立哌唑置于较高温度下经长时间加热或分散于有机溶剂中经长时间加热处理后得到，虽然制备的阿立哌唑晶型吸湿性较低，但工艺繁琐，消耗大量的成本，不利于产品大规模工业化生产。CN1760183公开了α，β2种晶型，其α晶型为阿立哌唑的1/2乙醇溶剂化物，对于干燥及加工制剂过程有一定限制，不适于制剂成药；而β晶型需要先制备α晶型后通过特定的条件制得，过程同样不适于大规模工业化生产。可见阿立哌唑的晶型受制备条件的影响很大，条件的改变会得到不同特征的晶型。不同晶型具有不同的溶解速率，对于制剂而言，溶解速率较快的晶型适合制备速释品种，溶解速率较慢的晶型适合制备缓释品种。

本领域熟知，与无水形式相比，水合物通常具有更低的水溶性，这可有利于开发受控或缓释药物制剂。目前已知的阿立哌唑水合物有两种，均在WO03/026659中被报道，即常规水合物，和水合物A。

在精神分裂症的治疗中，阿立哌唑速释制剂可迅速发挥疗效、缓解症状，它的长效缓释制剂可显著减少用药次数、增加患者依从性。为了适应释放需求、便于患者使用，本发明提供了一种新的阿立哌唑晶型N，该晶型N不仅制备工艺稳定，且相比已知的两种阿立哌唑水合物具有更加缓慢的溶解速度，更加适合在阿立哌唑缓释制剂中使用。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种阿立哌唑的新晶型，称为晶型N。

本发明的另一目的在于提供了所述阿立哌唑晶型N的药物组合物。

本发明所提供的阿立哌唑晶型N的特征在于：在加热速度为5℃/分的条件下，其差示热量扫描在接近125℃和接近134℃处有吸热峰。

在一实施例中，阿立哌唑的晶型N具有基本上与图1所示的粉末X射线衍射图谱峰位置相同的粉末X射线衍射光谱。

在另一实施例中，阿立哌唑的晶型N具有基本上与图1所示的粉末X射线衍射图谱相同的粉末X射线衍射光谱。

在一实施例中，在加热速度为5℃/分的条件下，该晶型N具有基本上与图2所示的差热分析吸热曲线相同的吸热曲线。

在一实施例中，在加热速度为5℃/分的条件下，该晶型的差示热量扫描在124℃-126℃和133℃-135℃处有吸热峰。

在一些实施例中，在加热速度为5℃/分的条件下，该晶型的差示热量扫描在接近71℃处无吸热峰或在接近75℃处无吸热峰。在一实施例中，在加热速度为5℃/分的条件下，该晶型的差示热量扫描在70℃-72℃处无吸热峰或在74℃-76℃处无吸热峰。