[发明专利]稳定适口的维生素C和锌含片组合物

说明书

本发明涉及包含维生素C和锌的适口的含片，其中维生素C以高浓度存在，并且不易氧化和形成二氧化碳。

发明领域

本发明涉及包含维生素C和锌的适口的含片，其中维生素C以高浓度存在，并且不易氧化和形成二氧化碳。

背景技术

锌是最重要的矿质营养素之一。全球三分之一的人口被认为缺锌。缺锌与免疫功能受损有关。

维生素C是最广泛使用的免疫维生素。维生素C和锌结合形成一种制剂，以使其免疫功效互补。然而，将维生素C和锌结合是困难的，因为维生素C特别容易氧化，并且多价金属如锌增强了这种氧化。水分促进了这种氧化，导致斑点、发黑和二氧化碳的形成。

斑点/发黑是维生素C固体剂型的已知问题，但同样重要但不太受重视的问题是二氧化碳的形成，其导致普通单剂量包装如泡罩和铝箔膨胀。在多个单元包装在瓶子中的情况下，气体压力最终破坏保护衬里的密封，使来自外界的水分能够进入瓶子，从而导致更多的降解。

维生素C和锌的固体剂型包括胶囊、包衣片、泡腾片和含片。由于泡腾片的钠含量较高，所以含片更适合吞咽困难的儿童和老年人服用。然而，维生素C和锌含片很难做到适口。此外，由于含片不能被包衣，所以它们必须非常稳定，因为任何轻微的斑点/发黑是很明显的，使消费者无法接受。通过包衣来隐藏吞咽片剂的斑点/发黑相对容易，但是对于含片来说却是非常困难的，因为斑点/发黑即使对于有色片剂也是显而易见的。

含片可指模压含片，其为硬糖，或指压缩含片，其基本上以与压缩药物片剂相同的方式生产。模压含片更难制造，需要高达100℃以上的高制造温度，这可能导致维生素C的显著降解。因此，本发明限于压缩含片，我们将在下文中称为含片，其包括口分散片剂和咀嚼片剂。

维生素C和锌在稳定片剂中结合的困难在现有技术中是已知的。辛格拉和纳格拉斯(《药物开发与工业药学》第14卷，第10期，第1471-1479页，1988年)示出了显著的锌催化的维生素C氧化。作者表示，通过用乙基纤维素微胶囊化(凝聚相分离)维生素C，或者通过熔融造粒将维生素C包埋在硬脂酸或聚乙二醇基质中，可以减少/消除由于锌引起的这种降解。熔融造粒或微胶囊化可导致溶解失败，并且通常是复杂且昂贵的制造工艺，更适合于稳定昂贵的活性成分。

US 2014/0220151A1公开了维生素C与至少一种多价金属如锌的稳定制剂，其中片剂基本上不含流动结合水。流动结合水是指水合水，“基本上不含”的意思是小于组合物的0.3％w/w。US 2014/0220151A1应用于善存多维元素片(纽约州辉瑞/惠氏)。善存是一种包衣片剂，包含60mg维生素C、15mg锌、其他维生素和多价金属，其中维生素C小于片剂重量的5％。善存片使用氧化锌作为锌源。氧化锌不易被吸收，但根据US 2014/0220151A1推断，使用氧化锌的主要原因是为了减少流动结合水。除氧化锌之外的大多数锌盐都是吸湿的，在市场上以其稳定水合物的形式售卖。

上述现有技术参考文献显示，在锌的存在下稳定维生素C是多么困难。这些参考文献是关于可以包衣的吞咽片剂，所以适口性不是问题。在含片中，不仅产品必须非常稳定，因为不能利用包衣来掩盖斑点/发黑，而且片剂也必须适口。

根据US 6,316,008B1的教导，当维生素C与锌在含片中结合时，锌的臭味可持续24小时以上，通常比单独使用锌强几个数量级。US 6,316,008B1公开了通过将锌与单羧酸氨基酸组合可以改善适口性，其中维生素C是抗坏血酸镁或抗坏血酸酯。US 6,316,008B1的实施例是模压含片，其中维生素C和锌在104℃加入熔化的硬糖基质中。US 6,316,008B1没有公开生产过程中有多少维生素C被降解，也没有公开这种残留维生素C随时间的稳定性。

市售维生素C和锌含片通常是大片剂，其中片剂重量为1.5g至4g。这些片剂之所以大是因为添加了大量单糖甜味剂葡萄糖和果糖以及调味剂来稀释维生素C和锌，以改善适口性。如果不小心吞下这些大片剂，会有窒息的危险。