[发明专利]作为近距离放射治疗剂的放射性标记的去整合素

说明书

本文公开了一种在有需要的对象中压制或抑制在其细胞表面上表达一种或多种整合素的癌细胞或肿瘤细胞的生长的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C. § 119(e) 要求2015年11月13日提交的美国临时申请序列号62/255,324的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

政府支持申明

本发明是根据由国立卫生研究院（NIH）授予的第1R41CA165626-01A1号合同、通过政府支持完成的。政府对本发明享有一定的权利。

序列表

本申请包含序列表，其已经以ASCII格式电子提交并且通过引用将其全部内容并入本文。在2016年11月3日创建的所述ASCII副本被命名为064189-7251_SL.txt并且其大小为3,482字节。

背景技术

尽管在手术、化疗和放射治疗中取得了进展，但患有多形性成胶质细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的患者的平均寿命为从诊断时起约15个月。因此，需要GBM和其他实体瘤的有效疗法。

概述

整合素是在GBM细胞和血管生成性脉管系统的表面上发现的异二聚体受体。在激活状态下，它们有助于侵入邻近组织。正常脑组织不显示活化的整合素。本文公开了基于整合素拮抗作用的用于GBM的疗法，因为它同时靶向新血管系统和肿瘤本身。

去整合素（disintegrin）以高亲和力结合到涉及GBM和血管生成内皮细胞侵入的活化的人类整合素的亚组中，导致抑制肿瘤播散。本文公开的方法使用新的近距离放射治疗剂，其包含被称为去整合素的肽，或者基本上由其组成，或者进一步地由其组成。在一个方面，所述去整合素包含vicrostatin（VCN），或者基本上由vicrostatin（VCN）组成，或者进一步地由vicrostatin（VCN）组成。VCN是10个半胱氨酸残基全部参与二硫键形成的重组的单链肽。

VCN作为GBM治疗剂的优点包括但不限于：（i）VCN有能力破坏细胞的运动装置（肌动蛋白细胞骨架）并显著抑制GBM细胞和血管生成性脉管系统的侵入力；（ii）在正常脑组织中，由于缺乏活化的整合素表达，脱靶效应最小化；（iii）稳定的肽类使得能够更好地穿透血液肿瘤屏障；（iv）独有的重组生产方法是健康的、低成本的且容易扩展的；（v）VCN对碘化的稳定性，其中只有单个酪氨酸残基（氨基酸序列中的Y51）被碘化。

因此，在一个方面，本文提供了一种用于压制或抑制在其细胞表面上表达一种或多种整合素的癌细胞或肿瘤细胞的生长的方法，所述方法包括以下步骤、或者基本上由以下步骤组成、或者进一步地由以下步骤组成：将所述细胞与有效量的cortortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物接触，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。所述接触可以是体外的或是体内的。本文还提供了一种在有需要的对象中压制或抑制在其细胞表面上表达一种或多种整合素的癌细胞或肿瘤细胞的生长的方法，所述方法包括以下步骤、或者基本上由以下步骤组成、或者进一步地由以下步骤组成：向所述对象施用有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。

在上述方法的一个方面，所述一种或多种整合素选自αvβ3、αvβ5或α5β1或其每一个的等效物，并且所述细胞的非限制性例子包括癌细胞或肿瘤细胞，所述癌细胞或肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、肾细胞癌、成胶质细胞瘤细胞或其每一个的转移灶。