[发明专利]用于治疗角膜病症的蛋白酶体调节

说明书

本文公开了用于预防或减少由角膜缘干细胞缺乏症(LSCD)引起的角膜混浊或角膜浑浊的方法和组合物。本发明包括预防或治疗角膜浑浊的方法，其包括向个体施用足量的蛋白酶体调节剂。本发明还包括预防或治疗角膜浑浊的方法，其包括向个体施用足量的蛋白酶体调节剂。另外，本发明包括向患有角膜浑浊的个体施用足量的蛋白酶体调节剂从而引起该个体角膜中的角蛋白减少的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年11月13日提交的第62/255,338号美国临时申请的权益，其公开并入本文引作参考。

技术领域

由角膜缘干细胞缺乏症(LSCD)引起的角膜浑浊导致角膜中蛋白质聚集体的异常积聚。角蛋白是在上皮细胞中形成中间纤维的一组蛋白质。它们分为两个组别：I型角蛋白(小型，酸性，包括K9-K20)和II型角蛋白(大型，中性至碱性，包括K1-K8)。它们通常成对发现，包括I型和II型，并且是高度组织特异性的。角膜上皮细胞的特征在于角蛋白K3/K12的表达，结膜上皮细胞的特征在于角蛋白K13/K4的表达(Lin等，2010)。在LSCD的情况下，角膜上皮角蛋白表达从K12/K3阳性细胞转变为K13/K4阳性细胞，这表明中央角膜的结膜化(Bardag-Gorce等，2015和Poli等，2015)。

背景技术

目前，除了角膜手术或角膜移植之外，对于角膜浑浊的治疗很少。已经表明泛素26S组成型蛋白酶体(CPR)的功能障碍引起角蛋白聚集和积聚(Bardag-Gorce等，2004)，表明CPR在调节上皮细胞角蛋白清除中的重要作用。在本领域中尚未描述蛋白酶体抑制剂或蛋白酶体调节剂用于预防或治疗角膜浑浊的用途，或蛋白酶体抑制剂或蛋白酶体调节剂用于减少角膜中的角蛋白的用途。

发明内容

本文公开了用于预防或减少角膜混浊或角膜浑浊的方法和组合物。在某些实施方案中，角膜浑浊由角膜缘干细胞缺乏症(LSCD)引起。本发明的一个实施方案包括预防或治疗角膜浑浊的方法，其包括向个体施用足量的蛋白酶体调节剂。本发明的一个实施方案包括预防或治疗角膜浑浊的方法，其包括向个体施用足量的蛋白酶体调节剂。本发明的一个实施方案包括向患有角膜浑浊的个体施用足量的蛋白酶体调节剂从而引起所述个体角膜中角蛋白减少的方法。本发明的一个实施方案包括向患有角膜浑浊的个体施用足量的蛋白酶体调节剂从而引起所述个体角膜中的角蛋白13减少的方法。在一个实施方案中，所述施用引起所述个体角膜中的角蛋白4的减少。

在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中的结膜蛋白减少。在另一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中的结膜蛋白Muc5ac减少。在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜上的杯状细胞减少。在一个实施方案中，所述方法引起在治疗后超过72小时的CPR的活性提高。在一个实施方案中，与治疗前CPR的活性相比，CPR的活性提高超过20％。在一个实施方案中，与治疗前CPR的活性相比，CPR的活性提高超过30％。在一个实施方案中，与治疗前CPR的活性相比，CPR的活性提高超过50％。在一个实施方案中，所述方法引起IPR的活性降低。本发明的一个实施方案引起所述个体角膜炎症的降低。在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中的坏死因子κB(NFκB)活性降低。在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中的干扰素γ减少。在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中的肿瘤坏死因子α减少。在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中白细胞介素减少。在一个实施方案中，所述方法引起所述个体角膜中的浑浊减少。在一个实施例中，所述方法引起所述个体的视力改善。本发明的某些实施方案包括用于预防和治疗眼睛刺激、眼部组织或眼睑的发红、眼部组织或眼睑的肿胀、眼分泌物、由于角膜浑浊导致的视力模糊和视力丧失的组合物和方法。在某些实施方案中，本发明的组合物和方法预防或减少角膜营养不良，包括Fuchs氏营养不良、圆锥角膜、颗粒状营养不良、格子状营养不良和地图-点状-指纹状营养不良。