[发明专利]调节纤毛发生

说明书

本公开是基于以下发现：能够与染色质结合/重塑复合物(例如多梳家族PRC1和三胸家族MLL)结合(或相互作用)和/或对其进行调节的化合物能够用于调节(例如开/关转换)可出现在例如人肺支气管上皮中的纤毛发生。提供了可以用于治疗和/或预防与异常或有缺陷的纤毛发生有关的疾病和/或病症的化合物、组合物、方法和药物。

技术领域

本发明涉及细胞中的纤毛发生，并且提供了用于调节纤毛发生以及预防和/或治疗与其相关的疾病的化合物、组合物、用途、药物和方法。

背景技术

命名为R2R1的蛋白质属于FAM25蛋白质家族，并且对于肺上皮细胞的维持和再生是必不可少的，更特别是对于基底细胞程序。浸没的原代支气管上皮细胞(PrimaryBronchial Epithelial Cells，PBEC)的实验发现了这种功能。浸没培养条件的特征在于未分化PBEC的细胞快速增殖。因此，浸没培养条件对于研究基底细胞(′人支气管肺(′气道’)上皮的干细胞′是理想的。

纤毛细胞的丧失导致粘膜纤毛清除效率低下，特别是在患有COPD的患者中。这实际上是COPD的病理学标志：异常的支气管上皮细胞(纤毛细胞丢失，鳞状分化和基底细胞超常增生)不能清除气道的粘液、细菌、病毒和碎片。这种无效的清除机制将导致严重的症状(包括咳嗽，支气管肺感染和肺内气体交换不足)，导致高死亡率。

本发明旨在提供利用R2R1在纤毛发生中的作用来提供与其相关的病症和疾病的治疗的化合物，组合物、用途、药物和方法。

发明概述

本发明源于发现能够与染色质结合/重塑复合物结合(或相互作用)的化合物(例如多梳家族PRC1(Polycomb group PRC1)和三胸家族MLL(Trithorax group MLL))和/或其调节可以用于调节(例如变换开/关状态)例如可能发生在人肺支气管上皮中的纤毛发生。

具体而言，命名为呼吸细胞再生基因1(regenerative gene for respiratorycells 1，R2R1)的基因编码蛋白质，该蛋白质现在已经被鉴定为多梳抑制剂复合物1(Polycomb Repressor Complex 1，PRC1)和三胸家族-MLL(Trithorax group-MLL，TrxG-MLL)复合物的组分的结合配偶体。PRC1复合物由一组定义的多梳家族(Polycomb group，PcG)蛋白组成。TrxG-MLL复合物也称为COMPASS样复合物，由一组定义的三胸家族(Trithorax group，TrxG)蛋白组成。R2R1蛋白质与PRC1/trxG-MLL复合物和/或PcG或TrxG蛋白之间的相互作用导致调节人支气管上皮中的纤毛发生。

第一方面，本发明提供与染色质结合/重塑复合物结合、缔合合或相互作用的化合物，用于治疗和/或预防与异常或有缺陷的纤毛发生有关的疾病和/或病症。

进一步提供的是与染色质结合/重塑复合物结合、缔合合或相互作用的化合物在制造用于治疗和/或预防与异常或有缺陷的纤毛发生有关的疾病和/或病症的药剂中的用途。

还提供了治疗和/或预防与异常或有缺陷的纤毛发生相关的疾病和/或病症的方法，所述方法包括以下步骤：给有其需要的受试者施用治疗有效量的化合物，所述化合物与染色质结合/重塑复合物结合、缔合合或相互作用。PRC1类复合物压缩染色质并抑制染色质重塑。同样地三胸家族-MLL(TrxG-MLL)复合物也参与染色质结合/重塑。

因此，本发明的另一方面提供了与PRC1和/或TrxG-MLL结合、缔合或相互作用的化合物，用于治疗和/或预防与异常或有缺陷的纤毛发生有关的疾病和/或病症。

另一方面提供了与PRC1和/或TrxG-MLL结合、缔合或相互作用的化合物在制造用于治疗和/或预防与异常或有缺陷的纤毛发生有关的疾病和/或病症的药物中的用途。