[发明专利]粘膜粘附性药学组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及包含壳聚糖和聚丙烯酸高分子的聚离子复合物(poly‑ionic complex)的粘膜粘附性药学组合物，将本发明的组合物用作口服用制剂时，通过在胃肠道内的粘膜粘附性及溶胀性而延长制剂的滞留时间，从而有助于改善用于口服的缓释型制剂、吸收部位受到限制的活性成分的滞留型制剂、溶解度随pH发生变化的活性成分的吸收等。

技术领域

本发明涉及粘膜粘附性药学组合物，更加具体而言，涉及粘膜粘附性药学组合物及药剂学制剂，其尤其通过在胃肠道内的粘膜粘附性及溶胀性而延长制剂在胃肠道内的滞留时间，从而能够用作吸收部位受到限制的活性成分的胃肠道滞留型制剂、用于口服的缓释型制剂等。

背景技术

在天然高分子中，壳多糖是在自然界中的存在量仅次于纤维素(cellulose)的天然高分子，其是N-乙酰-D-氨基葡萄糖(N-acetyl-D-glucosamine)以β-1,4的方式结合的分子量约为100万以上的天然高分子多糖类，壳多糖主要富含于蟹、虾等甲壳纲类的壳中。壳聚糖是将壳多糖的N-乙酰基进行脱乙酰化后用氨基(-NH₂)取代的天然阳离子型高分子多糖类，壳聚糖的正式名称为聚-β-(1-4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡聚糖(poly-β-(1-4)-2-amino-2-deoxy-D-glucan)。这种壳聚糖具有无毒性、生物降解性，并且脂质结合(fat-binding)能力显著强于通常的食品性膳食纤维，并且在动物实验中减少肠内脂肪吸收、减少血清中胆固醇水平，从而具有预防和治疗高胆固醇血症及动脉硬化症的效果，并且还具有保护由酒精诱导的肝损伤的效果、抗菌作用、保湿性及乳化稳定性、膳食纤维所具有的多种生理功能、抗癌效果、加强免疫力的效果、抗糖尿病效果、治疗伤口的效果、以及抗菌活性等多种生理活性。尤其，与口腔、鼻腔及肠腔等的粘膜层结合而显示促进活性成分的吸收的效果，因此在蛋白质活性成分或难吸收性活性成分的口服及多种剂型中，壳聚糖作为吸收促进剂的应用的研究正在活跃地进行。此外，由于壳聚糖在水溶液中显示阳离子性，因此可以与显示阴离子性的基因物质形成复合物，并且利用其的壳聚糖或壳聚糖衍生物的基因递送载体的研究正在活跃地进行。此外，壳聚糖具有优异的粘膜粘附性，已知其主要起因于电荷相互作用(charge interaction)，通过壳聚糖的阳离子和胃肠道表面的阴离子的电荷相互作用而显示出粘膜粘附性。壳聚糖不溶于水，但在酸性环境中易溶，在pH约为6.0以上及碱性溶液中是不溶性。因此，用作口服剂时，在如胃肠内的环境等酸性环境中会全部溶解以致消失，因此为了防止这种情况，研究了与阴离子型高分子的聚离子复合物(Poly-ioniccomplex，PIC)。

聚丙烯酸高分子是代表性的阴离子型高分子，其为丙烯酸均聚物或经过交联结合的丙烯酸聚合物。在制药或化妆品领域中，聚丙烯酸高分子用作增稠剂、分散剂、乳化剂、高吸水性聚合物(superabsorbent polymer)等多种用途。聚丙烯酸高分子可以是线型高分子，也可以是利用蔗糖的烯丙酯或季戊四醇进行交联的丙烯酸的形态。卡波姆(Carbomer)或卡波普(Carbopol)是交联型丙烯酸聚合物，根据其分子特性，在pH 4与pH 10之间形成凝胶而显示出粘度，但在低pH(pH 3以下)或高pH(pH 10以上)下具有粘度下降的特征。

粘膜粘附性制剂利用对粘膜的优异的粘附性，从而能够用作缓释型制剂、胃肠道滞留制剂等口服用制剂。不仅如此，还可以应用于眼科用制剂、阴道或肛门用制剂、软膏剂等。

美国专利US 4501835公开了利用壳聚糖和聚丙烯酸的聚离子复合物的膜(membrane)，但是还公开了上述膜只可以在酸性水溶液中制备，并且聚丙烯酸的分子量必须是1万以下的低分子量时才可以制备成膜，而且进行了在有机溶剂的存在下用作分离膜的研究。但是，将上述组成的聚离子复合物用作药物递送载体时，聚丙烯酸的分子量过低。

美国专利US 8454966公开了由壳聚糖和聚γ谷氨酸(γ-glutamic acid)制备的毫微粒的细胞渗透性得到提高的疫苗递送载体，如上所述的壳聚糖是为了应用于多种药物递送载体而进行多项研究的物质之一。