[发明专利]喹唑啉衍生物的晶体及其制备方法

说明书

本发明涉及下述式(Ⅰ)所示的N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯基)氨基)‑7‑((7‑甲基‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)丙烯酰胺的二盐酸盐的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ，以及它们的制备方法。其中，晶型Ⅰ使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在6.0±0.2°、7.3±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、18.4±0.2°、24.7±0.2°、26.3±0.2°处有特征峰，晶型Ⅱ使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在5.0±0.2°、7.0±0.2°、10.1±0.2°、17.0±0.2°、26.0±0.2°、26.5±0.2°处有特征峰。

技术领域

本发明涉及N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的二盐酸盐的晶体及其制备方法和用途。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTKs)是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中发挥作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶发挥作用，并且通过该过程影响信号通路的传导，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avianerythroblastic leukemia viral,v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明，EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内区激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡发挥治疗作用。

EGFR与配体结合后，与HER家族亚型形成二聚体，然后与ATP结合激活EGFR自身酪氨酸激酶活性，使胞内激酶区的数个酪氨酸位点发生自身磷酸化。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过同时作用于EGFR、HER2/4，抑制HER家族激活，起到良好的抑制肿瘤生长的作用。

下述式(I)所示的喹唑啉衍生物N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(在专利申请WO2012027960A1中有公开)为Pan-HER不可逆酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制EGFR，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除了提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，对erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用。

在药物研发中晶体研发非常重要，不同形态的化合物具有不同的生物利用度和溶解度，晶型对化合物的稳定性、操作性能、生物利用度、溶解度、制剂和工业生产运输等有较大影响。

发明内容

本发明的目的是提供上述式(Ⅰ)所示的N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的二盐酸盐的晶体及其制备方法和用途。