[发明专利]吡咯并[3,2-c]吡啶-6-氨基衍生物

说明书

本发明涉及抑制单纺锤体1(Monospindle 1，Mps1–也被称为TTK)激酶的纺锤体检查点功能的新型吡咯并[3,2-c]吡啶-6-氨基衍生物。具体地，本发明涉及异丙基6-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸酯和异丙基6-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸酯及其作为用于治疗和/或预防增殖性疾病诸如癌症的治疗剂的用途。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含它们的药物组合物。

引言

本发明涉及充当单极纺锤体1(monopolar spindle)(Mps1–也被称为TTK)激酶活性的抑制剂的某些新型吡咯并[3,2-c]吡啶-6-氨基衍生物。具体地，本发明涉及新型吡咯并[3,2-c]吡啶-6-氨基衍生物本身、其在增殖性疾病(诸如例如癌症)的治疗和/或预防中的用途、制备这些衍生物的方法以及包含它们的药物组合物。

发明背景

癌症由不受控制的和不受调节的细胞增殖引起。准确地说，近几十年来，引起细胞变得恶性的并以不受控的和不受调节的方式增殖的原因已经是密集研究的焦点。此研究导致了用抗癌剂靶向监视机制，诸如负责调节细胞周期的那些。

细胞周期的主要作用是能够进行无错误的DNA复制、染色体分离和胞质分裂。监视机制，所谓的检查点途径，在多个阶段监测通过有丝分裂的通道。其中最详细表征的一个是纺锤体组装检查点，其阻止后期开始直到达到适当的张力和跨着丝粒的附接(HARDWICK KG,1998,“The spindle checkpoint”,Trends Genet 14,1-4)。参与检查点的大部分蛋白通过仅有少量的激酶参与的蛋白结合相互作用实现它们的功能(MUSACCHIO A等人,2007,“The spindle-assembly checkpoint in space and time”,Nature Reviews,Molecular and Cell Biology,8,379-393)。包含三种检查点蛋白(Mad2、BubR1/Mad3、Bub3)和APC/C辅因子CDC20的有丝分裂检查点复合物(MCC)在着丝粒处聚集(concentrate)并充当纺锤体检查点效应物。放大检查点信号所需的其他核心蛋白包括Mad1和激酶Bub1、Mps1(也被称为TTK)和极光激酶B(Aurora-B)(MUSACCHIO,参考上文)。