[发明专利]环状NTCP靶向肽及其作为进入抑制剂的应用

说明书

本发明涉及一种乙型肝炎病毒(HBV)的preS衍生肽的环状NTCP靶向肽。本发明进一步涉及包括至少一个环状肽的药物组合物。本发明进一步涉及环状肽和药物组合物在诸如肝病或者肝脏疾病或者状况的诊断、预防和/或治疗、和/或HBV和/或HDV感染的抑制中的医疗用途。本发明进一步涉及肝病或者肝脏疾病或者状况的诊断、预防和/或治疗、和/或HBV和/或HDV感染的抑制的方法。

技术领域

本发明涉及一种乙型肝炎病毒(HBV)的preS衍生肽的环状NTCP靶向肽。本发明进一步涉及包括至少一个环状肽的药物组合物。本发明进一步涉及环状肽和药物组合物在诸如肝病或者肝脏疾病或者状况的诊断、预防和/或治疗、和/或HBV和/或HDV感染的抑制中的医疗用途。本发明进一步涉及肝病或者肝脏疾病或者状况的诊断、预防和/或治疗、和/或HBV和/或HDV感染的抑制的方法。

背景技术

当今，约20亿人携带HBV的血清标志物。其中约4亿人被HBV慢性感染。根据疾病控制中心(CDC)，如果不接受适当治疗，15-25％的慢性HBV感染者倾向于在十年内发展成肝细胞癌(HCC)(Shephard et al.，2006)。HBV相关的HCC具有不良预后并且因此HBV被世界卫生组织(WHO)分类为最重要的自然存在的人类致癌物。尽管存在预防性疫苗，但是由于世界人口的增长和贫穷国家预防的限制，在接下来的几十年里感染者的数量将上升。

HBV主要经由非肠道途径传播。90-95％急性感染的、完成免疫的个体清除了病毒，从而获得终生的免疫保护。约5-10％的感染者发展成慢性乙型肝炎(在德国300,000-500,000人)。与之相反，在高疟区，尤其是中非和东亚，传播的主要方式是由母亲传给孩子的围产期。不幸地，未完全地成功免疫的儿童感染导致90-98％的慢性病程。因此乙型肝炎相关的HCC是这些国家中的大多数的最常见恶性肿瘤。

用于治疗慢性的乙型肝炎病毒(HBV)感染者的现行经核准的治疗方案指向已经建立感染后的病毒基因组的复制步骤(拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦)或者用作免疫系统的调节剂(干扰素α)。不幸地，仅10-25％的患者对这样的疗法保持持续的病毒学应答。因此至关重要的是发展能够帮助消除病毒并治疗感染的迄今为止的不受影响的复制步骤(例如病毒进入)的新颖的疗法。

尽管能获得预防性疫苗和反转录酶(RT)抑制剂，全球HBV感染者的数量和HBV相关的死亡数量(目前每年约500,000)增加。约三分之二的原发性肝癌归因于持续性HBV感染(ChanSung，2006)。

病毒进入的特异性抑制是用于控制和最终消除不同病毒的急性和慢性感染的有吸引力的治疗理念。由于进入抑制近来在HCV感染的老鼠模型中的论证(Mailly et al.,2014)而具有治疗潜力。

人乙型肝炎病毒(HBV)是肝脱氧核糖核酸病毒的成员。肝脱氧核糖核酸病毒是经由pgRNA中间体的逆转录复制的最小的包膜DNA病毒。在装配期间，核壳体获取称作大(L)、中(M)和小(S)的三个病毒包膜蛋白。它们在开放阅读框中编码并共享膜锚着点需要的S域。除了S域，M包含55个氨基酸的N端亲水性延长(preS2)，同时L被称为preS1的107、117或者118个氨基酸(基因型依赖)进一步延长(Urban et al.,2014)。丁型肝炎病毒(HDV)是利用HBV包膜蛋白进入肝细胞的卫星拟病毒。L的豆蔻酰化preS1域已知在HBV和HDV感染中发挥关键作用。

发明人已经预先识别阻断PHH和HepaRG细胞的HBV和HDV感染的脂肽衍生的HBV L蛋白(Gripon et al.,2005,Schulze et al.,2010,WO 2009/092611A1)。它们由HBV基因D型(HBVpreS/2-48^myr)的preS1域的N端47个氨基酸衍生并且包括天然发生的十四酸的改性。

在通过参考整体并入本文的WO 2009/092612和WO 2012/107579中，发明人描述了疏水改性的HBV的preS衍生肽以及其作为向肝脏特异性运输化合物的载体。