[发明专利]生物降解性肿瘤密封剂

说明书

本发明的目的在于，提供一种肿瘤密封剂，其没有药物造成的严重副作用或放射线照射，且改善对肿瘤细胞实施饥饿策略之类极其简单的低侵入性疗法，以此可用于根治性疗法。根据本发明，提供一种肿瘤密封剂，其特征在于，该肿瘤密封剂通过对肿瘤细胞实施特异性EPR效应而仅透过肿瘤血管且聚集固定在肿瘤的微粒来覆盖肿瘤细胞的每一组织，且不释放血管新生诱导因子，并且还可分离低氧状态下运动性提高的肿瘤细胞而使其不向其他位置移动，该肿瘤密封剂透过50nm至500nm的肿瘤血管内皮细胞的间隙，并附着在该间隙附近的肿瘤细胞及细胞外基质之后在生物体内降解。

技术领域

本发明涉及一种微粒状器件，其透过肿瘤部位的血管，选择性地聚集及/或粘接于肿瘤组织，并固定一定时间，以此包围及/或密封肿瘤，从而从含有血管的周边组织阻断及/或隔离出肿瘤组织，或者，阻断肿瘤部位的血管与肿瘤组织之间。

背景技术

作为肝癌的低侵入性治疗之一，有肝动脉栓塞术(TAE：trans-catheter arterialembolization)。其用于肝损伤度高且发展到无法手术程度的情形等缓和医疗或晚期医疗。这是一种栓塞肝动脉并断绝血液运输的营养或氧供给进而对癌实施饥饿策略而将其杀死的治疗法。肝细胞从肝动脉与门静脉血管接受营养等，但癌化的肝细胞只从肝动脉接受营养供给。另一方面，由于正常的肝细胞中来自门静脉的血流量占据70％，因此可以说即使栓塞肝动脉，正常细胞也不会死亡。

另外，肝动脉栓塞术上并用抗癌剂的肝动脉栓塞化学疗法(TACE：trans-catheterchemo-embolization)中，造影剂与抗癌剂的浑浊液注入后，用栓塞材料栓塞肝动脉。这时，有时浑浊液会流出至门静脉，通过栓塞肝动脉与门静脉有引起肝梗死的危险性。进而，如果造影剂、抗癌剂及栓塞材料流入胆囊或胰腺，则有可能还会引发胆囊炎或胰腺炎。

鉴于这种危险性，还出现了一种栓塞材料，其将抗癌剂吸附到并非如上所述的浑浊液的以高分子聚合物作为基材的粒径数百μm左右的球状珠(微球)上，并在闭塞的血管内缓慢释放，该栓塞材料通过如上功能来抑制药物等一下子流出至血管内。

栓塞材料包括如上的以高分子聚合物作为原材料永久留存于体内的永久栓塞材料、及以淀粉或明胶之类生物降解性物质作为原材料进行降解代谢的一次性栓塞材料。然而，大多数一次性栓塞材料的栓塞效果并不充分，并且源自动物的物质被日本国内的学会所禁用。

另一方面，就栓塞效果相对较大的永久栓塞材料而言，必须对永久留存的风险有心理准备。肝硬化等原肝功能受损时，会伴有肝能量水平的降低，以此发生代谢损伤，进而容易引起肝衰竭。为了尽可能地抑制肝功能损伤，必须再次疏通肝动脉与门静脉的血流。

因此，专利文献1提出一种栓塞材料，该栓塞材料由生物降解性物质构成，该生物降解性物质不会在导管或目标外的血管内引起凝聚堵塞，而在血管内的目标部位完全栓塞，并且在规定时间后解除血流闭塞状态，在生物体内降解，并代谢或排出至体外。

在动脉栓塞疗法(TAE/TACE)中，如果使用栓塞效果不足的一次性栓塞材料，或者使用会产生间隙的球形栓塞珠等而产生不完全栓塞状况，则不仅会阻碍流向正常细胞的血流而造成损伤，而且还会导致肿瘤环境的低氧状态，增加成为恶性化元凶的风险。

根据非专利文献1，在低氧状态下，连正常细胞也会分泌一种蛋白质以抑制对抗癌的免疫细胞的作用，免疫细胞的一部分成为癌的同伙。该文献记载有如下令人担忧的状况：即使恶性度较低的癌细胞因低氧状态而死亡，浸润在组织中扩大的恶性度高的癌细胞也会出现转移到其他脏器，从而提高浸润能力。

通常，在癌治疗中，只处理癌组织是极为困难的。在外科切除中，为了避免癌细胞残留，会扩大切除范围到正常组织。在使用抗癌剂的化学疗法中，通过输液或静脉注射进行给药对全身正常组织也造成较大损伤。在放射线照射中，虽然粒子束等光束集中，但无法避免放射线穿透对正常组织的损伤。因此，期待能够仅选择性地治疗肿瘤组织及肿瘤细胞的疗法。