[发明专利]用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽的甲磺司特

说明书

提供了一种包含甲磺司特或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽例如与肺纤维化相关的咳嗽的方法中。

技术领域

本发明涉及一种包含式I的化合物(甲磺司特(suplatast tosilate))或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽(例如与肺纤维化如特发性肺纤维化相关的咳嗽)的方法中。

背景

咳嗽是气道防御性反射，有助于清除累积的分泌物，并保护气道和肺部免受吸气、吸入颗粒和刺激物的影响。然而，当与疾病相关时，咳嗽可能是一种令人痛苦的症状，显著影响患者的生活方式和健康。与健康相关的生活质量明显下降导致了咳嗽成为患者就医的最常见的症状，而且确实是具有还未确诊的特发性肺纤维化(IPF)患者寻求医疗援助的主要原因之一。

咳嗽可分为持续少于3周的急性咳嗽、持续3至8周的亚急性咳嗽和持续超过8周的慢性咳嗽。急性咳嗽最常见是与上呼吸道感染相关，并且尽管通常是自限性的，通常可使用处方药和非处方药对其进行治疗，但效果有限。

慢性咳嗽是呼吸道状况(例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、上气道咳嗽综合征、特发性肺纤维化)和一些非呼吸道状况(例如胃食道反流病)的常见症状。如果能确定基础疾病并进行适当的治疗，咳嗽往往会消失。然而，仍然存在不能确定咳嗽的具体原因的大量患者，以及接受诊断但其中基础疾病目前至少在减轻相关咳嗽方面不能得到充分治疗的大量患者。

由于持续性咳嗽往往使人衰弱、令人尴尬，并严重影响重症患者的生活质量，因此显然需要有效的止咳剂。目前用于管理咳嗽的疗法对许多患者的益处有限，且涉及不期望的副作用或剂量限制性毒性。因此，仍然需要改进用于管理和治疗咳嗽的疗法，特别是那些有能力减轻咳嗽而没有副作用的疗法。

甲磺司特(ST)在日本销售，用于口服治疗特应性皮炎、哮喘和过敏(鼻炎)。其特点是其能够抑制Th2细胞因子的产生，以及其具有高度安全性。

ST在临床前和临床研究中已经显示对与炎症成分相关的咳嗽具有亚长期作用；即通过i)抑制由过敏性嗜酸细胞炎症引起的气道咳嗽超敏反应(Myou et al:Clinical andExperimental Allergy,2001,31,1939-1944)；ii)改善咳嗽变异性哮喘患者的辣椒素刺激的咳嗽(Shioya et al:Eur J Clin Pharmacol(2002)58:171–176)；和iii)在特应性咳嗽治疗四周后测量的咳嗽阈值降低(Ishiura et al:Arzneimittel-Forschung(DrugResearch)2008；58(6):297–302)。

此外，ST已显示在豚鼠中减轻柠檬酸+依那普利诱发的咳嗽(Zhou et al:Pharmacology.2015；95(1-2):36-41)，以及有益于肺癌手术后的难治性慢性干咳(Miyamoto et al:Gen Thorac Cardiovasc Surg.2009；57(9):463-6)。

甲磺司特并不是在所有类型的咳嗽中都有效。已经发现ST不改变非特应性哮喘或慢性支气管炎患者的咳嗽反射敏感性(Ishiura et al:Arzneimittel-Forschung(DrugResearch)2008；58(6):297–302)。

另外，虽然ST在豚鼠中显示出具有亚长期施用后减轻由气道过敏诱发的气道咳嗽超敏反应的作用，但已确定，ST在该模型中不能快速减轻辣椒素诱发的咳嗽(Miyamoto etal:Gen Thorac Cardiovasc Surg.2009；57(9):463-6)。

概述

本发明人在此显示，甲磺司特减轻咳嗽，特别是在间质性肺病模型中减轻咳嗽。因此，甲磺司特还具有通过直接靶向咳嗽本身而非基础肺病来治疗具有非哮喘性和非过敏性病因的咳嗽的潜力。这针对咳嗽提供了一种潜在的快速、安全且有效的新治疗，包括与间质性肺病相关的咳嗽，例如与肺纤维化相关的咳嗽。