[发明专利]治疗痛觉过敏的方法

说明书

本申请描述了可以用于治疗、逆转或避免痛觉过敏的化合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年12月14日提交的美国临时申请No.62/267,144的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。本申请还涉及于2012年3月23日提交的美国非临时申请No.13/428,849，于2012年2月9日提交的临时申请No.61/596,808以及2011年3月23日提交的美国临时申请No.61/466,809，其中每个的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请涉及用作阿片受体配体的化合物族以及用这些化合物来治疗或逆转痛觉过敏、治疗或逆转诱导的痛觉过敏、降低伤害感受敏化等的方法。

背景技术

阿片受体(OR)介导吗啡和吗啡样阿片(包括大多数临床镇痛药)的作用。已经描述了三种分子上和药理学上不同的阿片受体类型：δ、κ和μ。此外，据信每种类型都具有子类型。所有三种的这些阿片受体类型似乎在细胞水平上共享相同的功能机制。例如，阿片受体的活化引起腺苷酸环化酶的抑制，并且募集β-抑制蛋白(β-arrestin)。

当治疗剂量的吗啡给予患有疼痛的患者时，患者报告疼痛不那么强烈、不那么不舒服或完全消失。除了体验痛苦缓解之外，一些患者体验欣快。然而，当吗啡以选定的缓解疼痛的剂量给予无痛个体时，体验并不总是令人愉悦；通常是恶心，并且也可能发生呕吐。困倦、无法集中注意力、心理状态困难、情绪淡漠、体力活动减少、视力降低以及嗜睡可能随之发生。另外，被给药吗啡和类似的非偏向性配体的患者可能患有痛觉过敏。如果原因是由于阿片治疗，则可以将其称为阿片样物质诱导的痛觉过敏(OIH)。

不断需要不会引起痛觉过敏或可用于治疗患有由阿片或其它诱导的痛觉过敏的人的新型的OR调节剂用作治疗剂。本实施方式满足这些需求以及其它需求。

发明内容

本申请描述了阿片受体(OR)配体。还描述了用于治疗或逆转痛觉过敏(诸如但不限于，阿片样物质诱导的痛觉过敏)的方法。因此，在一些实施方式中，提供了治疗受试者的痛觉过敏的方法。在一些实施方式中，提供了逆转受试者中痛觉过敏(包括但不限于，阿片样物质诱导的痛觉过敏)的方法。在一些实施方式中，方法包括对受试者给药本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，提供了降低受试者的伤害感受敏化的方法。在一些实施方式中，方法包括对受试者给药本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，提供了治疗受试者的疼痛的方法。在一些实施方式中，方法包括对受试者给药阿片激动剂直至第一阿片增加了受试者的伤害感受敏化；以及对患有增加的伤害感受敏化的患者给药本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，提供了治疗暴露于阿片样物质的受试者的疼痛的方法。在一些实施方式中，方法包括对受试者给药阿片激动剂；以及在不存在阿片样物质的情况下，对步骤的受试者给药本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐具有式I的式：

在以上结构中，变量A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、B₁、B₂、B₃、B₄、B₅和D₁可以选自稍后描述的各组化学部分。还提供了OR配体衍生物和模拟物。

在一些实施方式中，化合物具有式，

或其药学上可接受的盐，