[发明专利]NK1受体拮抗剂

说明书

本发明解决了提供具有NK₁受体拮抗活性并可用于预防和治疗施用抗肿瘤剂伴发的恶心和呕吐的新型化合物的问题。本发明涉及由式(I)表示的化合物(在该式中，W表示氟原子等，环A表示环烷基等，X₁表示CH或N，R表示甲基等，Y表示0至2的数字，并且U¹、U²和U³各自独立地表示单键等)或其药理学上可接受的盐。该化合物或其药理学上可接受的盐具有优异的NK₁受体拮抗活性，并可用作施用抗肿瘤剂伴发的恶心和呕吐的预防剂或治疗剂。

技术领域

本发明涉及可用作药物的NK₁受体拮抗剂。

更具体地说，本发明涉及NK₁受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，其具有P物质/神经激肽1(NK₁)受体拮抗剂活性并可用作癌症化疗引起的恶心和呕吐(CINV)等的预防剂或治疗剂。

背景技术

当位于延髓外侧网状结构中的呕吐中枢受到刺激时，发生CINV。延髓的最后区和孤束核含有NK₁受体，并且NK₁受体被认为密切参与呕吐。

施用抗肿瘤剂促进消化道中肠嗜铬(EC)细胞的血清素分泌，而血清素通过消化道中的5-羟色胺₃(5-HT₃)受体直接刺激呕吐中枢。还有，当血清素通过位于第四脑室的最后区中的化学受体触发区(CTZ)刺激呕吐中枢时，发生恶心和呕吐。P物质如血清素存在于消化道的EC细胞中，并且施用抗肿瘤剂促进了它的分泌。近年来，已经揭示，P物质通过CTZ中的NK₁受体或通过与中枢神经系统中的NK₁受体结合来诱发呕吐，因此NK₁受体作为开发止吐剂的靶标已经引起了关注(非专利文献1)。

阿瑞吡坦(Aprepitant)是世界上第一个被批准作为与施用抗肿瘤剂相关的恶心和呕吐的预防剂的选择性NK₁受体拮抗剂。关于阿瑞吡坦的作用机制，认为阿瑞吡坦选择性抑制P物质与中枢神经系统中NK₁受体的结合，所述P物质与中枢神经系统中NK₁受体的结合是CINV的诱发途径之一，并由此预防CINV。阿瑞吡坦已经作为CINV的预防剂投放市场(非专利文献2)。

已知阿瑞吡坦通过细胞色素P450(CYP)3A4代谢。还有，已知阿瑞吡坦对CYP3A4具有剂量依赖性抑制作用、具有CYP3A4诱导作用和CYP2C9诱导作用。因此，阿瑞吡坦可能引起与抑制或诱导CYP3A4的药物或者与通过CYP3A4或CYP2C9代谢的药物的药物间相互作用。例如，据报道，阿瑞吡坦对CYP3A4的抑制作用有时抑制地塞米松的代谢，因此当地塞米松与阿瑞吡坦联用时，应该调整剂量(非专利文献3)。

因此，当使用阿瑞吡坦时，基于阿瑞吡坦对CYP3A4的抑制作用应该充分注意药物间相互作用，需要新型NK₁受体拮抗剂作为CINV的预防剂。

专利文献1至4中描述了具有NK₁受体拮抗剂活性的化合物。

但是，在上述文献中，关于本发明的NK₁受体拮抗剂均没有任何描述或提示。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利公布2003-511377号公报

专利文献2：日本专利公布2006-45208号公报

专利文献3：日本专利公布2007-197428号公报

专利文献4：国际公布WO 2008/133344

非专利文献