[发明专利]治疗皮肤纤维化病症的组合物和方法

说明书

一种用于预防和/或调节真皮纤维化病症形成的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的多相调节剂。所述多相调节剂选自阿昔替尼，尼达尼布，索拉非尼，舒尼替尼，乐伐替尼，帕那替尼，帕唑帕尼，雷格拉非尼和利奥西呱。所述真皮纤维化病症为痤疮瘢痕，皮肤瘢痕，如瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，皱纹，橘皮和皮肤肿瘤性纤维化，瘢痕性脱发，各种血管病变，血管炎，烧伤愈合，糖尿病足综合征，硬皮病，关节纤维化，阴茎硬结症，掌腱膜挛缩症或粘性囊炎。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年10月7日提交的美国临时专利申请No.62/238,309的权益，其公开的内容通过引用整体并入。

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗纤维化损伤形成的组合物和方法，所述纤维化损伤包括皮肤瘢痕，如瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。

背景技术

皮肤伤口愈合包括几个阶段：止血，炎症，增殖，和组织成熟。整个过程由一系列复杂的因子(如生长因子和细胞因子)诱导和调节。

初始止血通过控制各种生长因子和/或细胞因子从被活化的血小板释放以促进血液凝结。止血阶段之后是炎症阶段。

炎症阶段诱导血管舒张并导致淋巴细胞和巨噬细胞的流入。巨噬细胞将释放刺激成纤维细胞的生长因子以促进增殖期，所述生长因子如血小板衍生生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，转化生长因子-β(TGF-β)，血管内皮生长因子(VEGF)，白介素-1(IL-1)，表皮生长因子(EGF)，和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。

随着增殖期的发展，这些生长因子刺激血管生成和纤维组织形成，从而在损伤后重建向组织的血流。最后，组织成熟以完成伤口愈合过程。该组织成熟阶段也需要生长因子来控制细胞分化。

由于伤口愈合过程涉及的多个阶段在不同时间需要不同的因子，所以这些因子在任何阶段的任何不适当的作用都可能导致不适当的伤口愈合。例如，过度的纤维化会导致形成不希望出现的瘢痕。

鉴于这些多种因子以及它们在空间和时间上的相互作用，鉴定恰当的药物治疗策略是具有挑战性的。为了实现对皮肤伤口愈合的有效控制，治疗可能需要调节多个阶段并且能取得积极的伤口修复结果。

发明内容

本发明的实施方式涉及用于预防和/或调节真皮纤维化病症形成的组合物和方法。本发明的实施方式基于化合物的治疗作用，这些化合物具有一定范围的药理作用，能调节伤口愈合的各个阶段的旺盛活性，从而预防和/或缓解异常纤维化组织形成(例如瘢痕形成)。具体地，本发明的化合物包括可干扰伤口愈合过程的多个阶段(多个目标)的试剂。这些试剂将被称为“多相调节剂”或“多靶标调节剂”。所述“多相调节剂”或“多靶标调节剂”包括可抑制多种激酶的多激酶抑制剂，以及可刺激可溶性鸟苷酸环化酶活性的可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)刺激剂。

一方面，本发明的实施方式涉及用于预防和/或调节真皮纤维化病症形成的方法。根据本发明实施方式的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的多相调节剂。所述受试者可以是哺乳动物，尤其是人。

根据本发明的实施方式，多相调节剂可以是多种激酶(“多激酶”)抑制剂或可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)刺激剂(例如利奥西呱)。如本文所用，术语“多激酶抑制剂”是指可以抑制多种激酶，尤其是多种受体酪氨酸激酶，的化合物。可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)刺激剂可以刺激SGC的活性，导致形成循环GMP(cGMP)，其是各种信号转导通路中的第二信使。

根据本发明的实施方式，多激酶抑制剂可包括例如阿昔替尼，尼达尼布，索拉非尼，舒尼替尼或乐伐替尼，其可抑制受体酪氨酸激酶，例如VEGFR受体(VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-2，和/或VEGFR-3)和PDGF受体(PDGFR1和/或PDGFR2)。另外，本发明化合物(例如，阿昔替尼，尼达尼布，索拉非尼，舒尼替尼，和乐伐替尼)对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)也具有不同程度的抑制效力。