[发明专利]改善对氨基硫醇及其类似物的保护和递送的方法

说明书

一方面，本申请涉及式(I)的氨基硫醇‑偶联物：其中，核接头R₁、R₂、R₃、m、n和p如上所述。本发明还涉及使用式(I)的氨基硫醇‑偶联物治疗需要氨基硫醇疗法的受试者的方法。

本申请要求于2015年11月17日提交的美国临时专利申请第62/256,545号的优先权益，所述美国临时专利申请据此通过引用整体并入。

发明领域

本发明涉及氨基硫醇-偶联物、组合物及其制备和使用方法。所述偶联物可用于治疗需要氨基硫醇疗法的受试者(例如，需要用抗病毒剂、化学保护剂、细胞保护剂、辐射防护剂、抗纤维化剂、抗肿瘤剂、抗氧化剂或抗微生物剂或抗寄生虫剂治疗的那些受试者)。

发明背景

在目前被称为硫代磷酸酯的氨基硫醇药物调配物中，生物活性氨基硫醇部分的保护依赖于氨基硫醇与磷酸基团的偶联。在该调配物中，磷酸基团与氨基硫醇的巯基部分键合，并且其作用是在药物递送至靶细胞和非靶细胞的过程中保护活性代谢产物免于偶然反应。在细胞膜附近，磷酸基团被细胞膜结合的碱性磷酸酶去除。然后活性代谢产物(氨基硫醇)通过被动扩散或在一些情况下，通过多胺运输系统进行主动运输进入细胞。

硫代磷酸酯向正常细胞的递送成功，因为许多/大多数非应激/非病变细胞产生位于细胞膜内的碱性磷酸酶。然而，由于多种原因，相同前药对于治疗应激或病变细胞不是同样有效或无效，这些原因包括(i)从循环中快速清除，(ii)一些细胞并且特别是应激或病变细胞无法将硫代磷酸酯代谢为其活性形式，(iii)易于在靶细胞远端代谢，以及(iv)易转化为毒性副产物(Block等人，“Commentary:the Pharmacological AntioxidantAmifostine--Implications of Recent Research for Integrative Cancer Care,”Integr.Cancer Ther.4:329-351(2005)；Calabro-Jones等人，“The Limits toRadioprotection of Chinese Hamster V79 cells by WR-1065 under AerobicConditions,”Radiat.Res.149:550-559(1998)；Meier等人，“Degradation of 2-(3-aminopropylamino)-ethanethiol(WR-1065)by Cu-dependent Amine Oxidases andInfluence on Glutathione Status of Chinese Hamster Ovary Cells,”Biochem.Pharmacol.50:489-496(1995)，其各自据此通过引用整体并入)。其它限制包括(i)无法利用多种不同的药物吸收机制，这些机制在病变细胞与正常细胞之间以及具有不同病理的病变细胞之间可以不同，(ii)无法靶向细胞摄取或运输系统以增强进入细胞的药物摄取，(iii)无法靶向或排除特定细胞类型，(iv)无法改变药物循环或保留时间，以及(v)无法靶向或排除特定药物清除机制。需要氨基硫醇的新药物调配物来克服这些问题和限制。

本发明旨在克服本领域中的这些和其它不足。

发明概要

本发明的一方面涉及式(I)的氨基硫醇-偶联物：

其中是原子、分子或大分子；

是接头基团，其中所述接头基团是聚合物、聚合物的一部分、聚合物的臂、共聚物的臂、树枝状聚合物的分支或分子；

R₁、R₂和R₃独立地选自氢和C_1-6烷基；

m为1至100,000；

n为1至10；并且

p为0至2500。