[发明专利]靶向甲酰肽受体2/脂氧素A4受体(FPR2/ALX)以用于治疗心脏疾病

说明书

本公开一般涉及一种治疗心脏疾病的治疗方法，其基于通过甲酰肽受体2/脂氧素A₄受体(FPR2/ALX)刺激炎症消退。

相关申请的交叉引用

该非临时申请要求2015年11月24日提交的美国临时申请序列号62/259,498的权益，其全部内容通过引用并入本文。

发明背景

本公开描述了一种治疗心脏疾病的治疗方法，其基于通过甲酰肽受体2/脂氧素A₄受体(FPR2/ALX)刺激炎症消退。

心脏疾病是一种越来越普遍的病况，其产生重大的临床和经济负担。心肌梗塞存活患者推动了患病率的增加，其导致累积心肌损伤，这逐渐导致不良心脏重塑和左心室功能障碍(Viau DM等人, Heart, 2015, 101, 1862-7., Paulus WJ., Tschope C., J. Am.Coll. Cardiol., 2013, 62, 263-71)。尽管这种疾病的患病率和社会负担日益增加，但近期的治疗进展如果有的话也很少。急性冠状动脉综合征(ACS)患者PCI后的护理标准包括阿司匹林、他汀类、β阻断剂和ACE抑制剂/ARB疗法(Zouein FA等人, J. Cardiovasc.Pharmacol., 2013, 62, 13-21)。

甲酰肽受体2/脂氧素A₄ (FPR2/ALX)属于七次跨膜结构域G蛋白偶联受体的一个小类，其主要由哺乳动物吞噬白细胞表达并且已知在宿主防御和炎症中是重要的。FPR2/ALX与FPR1和FPR3共享显著的序列同源性。这些受体共同结合许多结构不同的激动剂组，包括作为化学引诱物并激活吞噬细胞的N-甲酰基和非甲酰基肽。内源性肽膜联蛋白1及其N-端片段也结合人FPR1和FPR2/ALX。重要的是，最近将属于新发现的一类促消退介质(SPM)的类花生酸脂氧素A4认定为FPR2的特异性激动剂(Ye RD.,等人, Pharmacol. Rev., 2009,61, 119-61)。

内源性FPR2/ALX促消退配体如脂氧素A₄、消退素D1和膜联蛋白A1结合受体，触发各种细胞质级联，如Gi偶联，Ca²⁺动员和β抑制蛋白募集。脂氧素A₄激活FPR2/ALX改变肽激动剂的作用，例如血清淀粉样蛋白A (SAA)，并根据细胞类型对磷酸化途径有供选择的作用。脂氧素调节先天性和适应性免疫系统的组分，包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞。在嗜中性粒细胞中，脂氧素调节运动、细胞毒性和寿命。在巨噬细胞中，脂氧素防止细胞凋亡并增强胞葬作用。在大多数炎性细胞中，脂氧素还下调几种促炎细胞因子如IL-6、IL-1β和IL-8的表达以及上调抗炎细胞因子IL-10的表达(Chandrasekharan JA, Sharma-WaliaN,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92)。

脂氧素对嗜中性粒细胞和巨噬细胞的主要作用是终止炎症并开始炎症的消退。后者主要负责增强抗纤维化创伤修复和使受伤组织回到内稳态(Romano M.,等人, Eur. J.Pharmacol., 2015, 5, 49-63)。内源性小促消退介质(SPM)如脂氧素A₄(LXA4)和合成化合物对FPR2/ALX的激活以增强凋亡细胞的胞葬作用并促进坏死细胞碎片的清除的方式导致刺激单核细胞的非炎症性募集和巨噬细胞的活化。刺激FPR2/ALX活性也导致抑制嗜中性粒细胞募集。