[发明专利]表现出抗革兰氏阴性菌的抗微生物活性的断开或折叠的螺旋肽或肽类似物及其用途

说明书

本发明涉及一种断开或扭折的螺旋肽或肽类似物及其用途，并且更具体地涉及一种革兰氏阴性菌膜穿透肽或肽类似物，其中由疏水性氨基酸和亲水性氨基酸组成的两亲性α‑螺旋肽具有扭折结构，或者涉及一种采用所述肽抗革兰氏阴性菌膜的特异性活性的抗微生物组合物，或者用于共同施用的抗微生物组合物，或者包含连接至所述肽或肽类似物的药物的缀合物，或者包含所述组合物或缀合物的抗生素。

技术领域

发明涉及一种断开或扭折的螺旋肽或肽类似物及其用途，并且更具体地涉及一种革兰氏阴性菌膜穿透肽或肽类似物，其中由疏水性氨基酸和亲水性氨基酸组成的两亲性α-螺旋肽具有扭折结构，或者涉及一种采用所述肽抗所述革兰氏阴性菌膜的特异性活性的抗微生物组合物，或者用于共同施用的抗微生物组合物，或者包含连接至所述肽或肽类似物的药物的缀合物，或者包含所述组合物或缀合物的抗生素。

背景技术

由于被分类为革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的针对抗微生物药物的抗性细菌的比例逐渐增高，不久之后，对所有现有药物都具有抗性的细菌将会传播开来。由这类抗性细菌导致的医院获得性感染是最严重的。例如，在2014年，在美国仅医院获得性感染患者的数量就约一百七十万，并且由医院获得性感染导致的死亡数量达到约100,000。该死亡数量比占美国女性死亡最大比例的乳腺癌死亡的数量和占美国男性死亡最大比例的前列腺癌死亡的数量的总和还要多。

为了解决这些抗性细菌，必须连续引入新的抗微生物剂。幸运的是，已经在2000年代又引入了抗革兰氏阳性菌的新药。然而，从1980年代开始尚未出现抗革兰氏阴性菌的抗微生物治疗剂。此外，由于在用于开发能够抑制革兰氏阴性菌的新药的渠道中没有候选化合物，因此需要至少10至20年来开发新药。

虽然必须非常快速地开发新的抗革兰氏阴性菌的抗生素，由于没有抗革兰氏阴性菌的药物，因此需要抗革兰氏阴性菌的专门措施用于该疾病。已经尝试了重新定位或重定用途的努力，以对所有目前被FDA批准的被开发用于其它用途的药物进行筛选，以筛选出具有抗革兰氏阴性菌能力的药物，并且将它们用作新的抗生素。报道了772个药物中的42个抗革兰氏阳性菌有效，并且其中的两个抗革兰氏阴性菌有效。但是，这两个药物在非常高的浓度才有效。因此，鉴于化合物的毒性等，看起来不存在通过筛选选择的可以重新定位能够起抗革兰氏阴性菌作用的药物。

在这点上，存在显著大量的抗革兰氏阳性菌的药物，而只有很少抗革兰氏阴性菌的药物。认为这是因为抗生素候选物不能穿过革兰氏阴性菌的外膜。

由于从LPS(脂多糖)层起始的外膜通过LPS层而具有亲水特性和疏水特性，大多数低分子量药物不能自由穿过该膜。已知大多数抗革兰氏阴性菌无效而抗革兰氏阳性菌有效的抗生素不能穿过外膜。代表性药物包括利奈唑胺(Linezolid)、氯唑西林(Cloxacillin)等。

因此，革兰氏阴性菌的外膜是用于开发新药的主要靶标，并且能够降解或弱化外膜的化合物可用作抗革兰氏阴性菌的治疗剂。事实上，许多种抗微生物肽(AMP)由于分解该膜的机制而具有抗微生物作用。已经考虑了通过使用这类AMP引入不能穿过该膜的抗生素的方法。这种假设能够通过共同施用抗微生物肽和抗生素的协同作用被证实。

但是，以前报道的共同施用的协同作用由于实验方法的错误而是假阳性的，并且在抗微生物肽和抗生素之间不存在协同作用。换言之，证明了通过使用降解该膜的抗微生物肽来增加现存抗生素的协同作用的方法，不能如预期般有效。通过由抗微生物肽引起的膜降解而使抗生素穿透进入细菌不具有协同作用的事实，可能是由于时滞错配(time-lagmismatch)。该事实可能是因为抗微生物肽非常快速地降解该膜，而大多数抗生素以低于该膜降解速率的速率显示功效。

因此认为，不是快速降解和破坏细菌的膜的肽，而是可不破坏该膜就通过细菌的膜进入细菌或者可通过激活该膜本身而使该膜松散的肽，可有效地提供协同作用。即，认为由于该膜的坚硬性而不能穿过膜的抗生素，可穿过该膜并且能够展示出协同作用。