[发明专利]用于将治疗剂递送至眼前节的基于蛋白纳米结构的药物递送系统

说明书

本发明描述了一种多功能系统，其中纳米结构(尺寸范围为约10至1000nm)在暴露于感染及其相关的炎症环境时降解。降解的纳米结构在降解过程中释放包封的药物，其中药物释放的动力学由感染和炎症的严重程度决定。这种降解是由病原体、宿主多形核白细胞和其他宿主细胞分泌的蛋白酶触发的。纳米结构缀合于抗TLR(Toll样受体)配体以靶向于角膜上皮并阻断炎症通路。

技术领域

本发明提供了用于治疗应用的基于纳米结构的药物递送系统。本发明提请了基于纳米结构的药物递送系统，其中，纳米结构载有抗微生物药物或抗炎治疗剂，所述抗微生物药物或抗炎治疗剂的释放由纳米结构的降解调节。

背景技术

角膜组织主要由多层上皮、随后的密集填充的胶原蛋白束(被称为基质)的层和最内的单细胞内皮层组成。基质层由相对较少的细胞组成，这些细胞主要是胶原分泌性角膜细胞和不均匀分布的免疫细胞(树突细胞、朗格汉斯细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞)，大多位于角膜周边且相对较少位于中心。除角膜基质中的免疫细胞外，结膜相关淋巴组织(CALT)和泪道引流相关淋巴组织(LDALT)一起构成眼相关淋巴组织(EALT)。这些淋巴组织能够检测角膜抗原并致敏相应的效应细胞作为应答(Knop和Knop 2005a；Knop和Knop 2005b；Vantrappen等人1985；以及Akpek和Gottsch 2003(Knop and Knop 2005a；Knop and Knop2005b；Vantrappen et al.1985；and Akpek and Gottsch 2003.))。

像其他表面组织一样，角膜上皮持续地暴露于各种各样的包括致病微生物的异物，并提供了第一道宿主防御系统。角膜先天性免疫系统包括在病原体检测中起关键作用并在角膜表面诱发宿主免疫应答的一系列模式识别受体(PRR)、Toll样受体(TLR)。通过TLR识别病原体相关分子模式(PAMP)激活了一系列导致促炎细胞因子(IL-1β、TNF-α、IL-6等)、趋化分子(MIP家族蛋白、IL-8等)、前列腺素(PGE 2)、组胺、白三烯以及蛋白酶(MMP、丝氨酸蛋白酶等)表达上调的信号传导事件(Klotz等人2000；Zhao和Wu 2008a；Zhao和Wu 2008b；Ibeagha-Awemu等人2008；Johnson和Pearlman 2005；Johnson等人2005；Kumar and Yu2006；Song等人2007；Kumar等人2006；Ren和Wu 2011；Fukata等人2006；以及Madianos等人2005(Klotz et al.2000；Zhao and Wu 2008a；Zhao and Wu 2008b；Ibeagha-Awemu etal.2008；Johnson and Pearlman 2005；Johnson et al.2005；Kumar and Yu 2006；Songet al.2007；Kumar et al.2006；Ren and Wu 2011；Fukata et al.2006 and Madianos etal.2005.))。

尽管受到很好的保护(通过眼睑、眼窝、眼泪和巩膜)，角膜也可能会受到可导致感染和炎症(通常被称为角膜炎的病症)的外来物损害。无菌性角膜炎是由角膜损伤、碱性灼伤或长期使用隐形眼镜引起的，而感染性角膜炎可由多种病原体引起，如真菌、细菌、病毒、原生动物和其他寄生虫。由于隐形眼镜使用的增加、广谱抗生素和类固醇的广泛使用、对前节的医疗干预等，角膜炎的发病率一直在增加。角膜炎是导致角膜失明的主要原因之一，早期诊断和治疗可以帮助预防并发症，诸如形成前房积脓、眼内炎、失明或甚至眼球摘除(Sharma 2001；Srinivasan等人2008；Gao等人2011；以及Guo等人2012(Sharma 2001；Srinivasan et al.2008；Gao et al.2011 and Guo et al.2012.))。

治疗角膜感染需要频繁使用抗生素和抗炎药物。局部施用的抗生素由于角膜前清除(pre-corneal clearance)而需要高剂量频率；而抗炎药物的施用需要精确控制剂量，因为高剂量可能加剧感染，而低剂量可能使宿主反应过大并导致炎症介导的角膜损伤。这种强化药物疗程缺乏患者依从性，并往往需要住院治疗。