[发明专利]双哒嗪化合物

说明书

描述了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹可以是氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R²可以是氢、甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基；并且R³可以是氢或甲氧基。具有式(I)的化合物可以抑制谷氨酰胺酶，例如GLS1。

发明领域

本说明书总体上涉及双哒嗪化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物对谷氨酰胺酶1酶(“GLS1”)起作用，并且因此本说明书还涉及此类化合物及其盐治疗或预防GLS1介导的疾病(包括癌症)的用途。本发明书进一步涉及包含双哒嗪化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；包含此类化合物和盐的试剂盒；生产此类化合物和盐的方法；在生产此类化合物和盐中有用的中间体；并且涉及使用此类化合物和盐治疗GLS1激酶介导的疾病 (包括癌症)的方法。

背景

谷氨酰胺是最丰富的血浆氨基酸并且参与许多生长促进途径。特别地，谷氨酰胺参与三羧酸循环中的氧化并且参与维持细胞氧化还原平衡，并且还为核苷酸和氨基酸合成提供氮(Curi等人，Front.Biosc.[生物科学前沿] 2007，12，344-57；DeBardinis和Cheng，Oncogene[致癌基因]2009，313- 324)。许多癌细胞依赖于谷氨酰胺代谢作为细胞代谢变化的结果，包括瓦尔堡效应(Warburg effect)，其中糖酵解丙酮酸转化为乳酸而不是用于产生乙酰辅酶A(Koppenol等人，Nature Reviews[自然综述]2011，11，325- 337)。由于对谷氨酰胺代谢的这种依赖，此类癌症细胞对外源谷氨酰胺水平的变化是敏感的。而且，有许多证据表明谷氨酰胺分解在某些癌症类型中起关键作用(Hensley等人，J.Clin.Invest.[临床研究杂志]2013，123，3678- 3684)，并且与已知的致癌驱动子(例如Myc)有关(Dang，CancerRes.[癌症研究]2010，70，859-863)。

谷氨酰胺分解代谢为谷氨酸盐的第一步骤是由谷氨酰胺酶催化，谷氨酰胺酶以2种同种型(GLS1和GLS2，最初鉴定为各自在肾和肝脏中表达)存在。已知肾谷氨酰胺酶(GLS1)比肝谷氨酰胺酶(GLS2)的表达更加广泛，并且具有2种剪接变体(KGA和较短GAC同种型)，这两种都位于线粒体中(Elgadi等人，Physiol.Genomics[生理基因组学]1999，1，51-62；Cassago 等人，Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]2012，109，1092-1097)。GLS1表达与肿瘤生长以及许多疾病类型的恶性肿瘤有关(Wang等人， Cancer Cell[癌细胞]2010，18，207-219；van der Heuval等人，Cancer Bio. Ther.[癌症生物学与治疗]2012，13，1185-1194)。因此，预期GLS1的抑制剂在治疗癌症中是有用的(作为单一疗法或与其他抗癌剂组合)。

发明概述

简言之，本说明书部分地描述了具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；

R²是氢、甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基；并且

R³是氢或甲氧基。

本说明书还部分地描述了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。

本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。

本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。

本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。