[发明专利]用于针对人患者中的自身抗原的疫苗接种方法

说明书

公开了用于针对人患者中的自身抗原接种疫苗的方法，其中将具有有效量的自身抗原的剂量施用于患者以引发初次免疫应答，所述方法的特征在于对所述患者进行所述自身抗原的加强施用，其中用于加强施用的剂量中的自身抗原的量高于在用于初次免疫应答的施用中使用的剂量中自身抗原的量。

本发明涉及针对人患者中的自身抗原的疫苗接种方法以及适用于此类疫苗接种的一组疫苗配制剂。

使用自身蛋白抗原的主动免疫包括产生涉及T细胞和B细胞两者的免疫应答，其导致通过特定结构(生发中心，GC)诱导高度有效的B细胞分化途径，其中抗原特异性B细胞增殖并分化成抗体分泌性浆细胞和记忆B细胞。鉴于自身免疫是解决自身蛋白的疫苗的主要副作用的实情(例如Gilman et al.,Neurology 64(2005),1553-1562)，潜在成功的疫苗必须满足一系列标准。

首先，其抗原性组分必须不活化T细胞，而是充当B细胞抗原。因此，Ag需要由抗原呈递细胞在其MHC分子上呈递。与它们结合需要肽Ag(i)具有一定长度(在I类MHC的情况下为8-9aa(氨基酸残基))和(ii)在所谓的锚定位置中表现出限定的氨基酸残基(Rudolph,Ann.Rev.Immunol.24(2006),419-466)。通常，抗原表位必须足够短以防止T细胞活化，但足够长以充当抗体表位。然而，IgG型抗体应答的产生也依赖于T辅助(TH)细胞，因此疫苗必须含有能够活化T辅助(TH)细胞的表位。这些不得与感兴趣的Ag相关，因为这可以导致细胞自身免疫。理想情况下，它们必须是强TH表位，并且已知不能活化与人中发现的分子/结构起交叉反应的抗体。在这方面，不同的蛋白质载体已经在临床前和临床上显示为T细胞辅助的有力活化剂。钥孔血蓝蛋白(Keyhole Limpet Haemocyanin，KLH)充分描述为“对于人免疫系统外来的”蛋白质，当与特定的抗原性表位，例如抗原性肽序列物理连接时产生强大的抗体应答。

修改靶向自体蛋白的疫苗的抗体应答是真正的挑战。它需要在不攻击相关结构的情况下解决期望的结构。这要求一次满足两个标准。一，制备的抗体需要结合限定的靶物，这对疫苗的意图活性至关重要。二，它们然而必须不结合相关或同源结构，这是必需的安全性特征。

帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)是第二常见的神经变性性病症。它是一种复杂的系统性疾病，引发一大批令人虚弱的运动和非运动症状。通常，PD的呈现迹象是不确定的、非运动症状，包括：神经精神病症(例如抑郁、REM睡眠障碍)、胃肠病症(如便秘)和自主神经病症。PD的主要运动症状包括休息性震颤、运动徐缓、强直和姿势不稳定可以在其非运动组分发作后开始达十年。PD目前影响全球约500万人，并且随着全球人口老龄化，其流行性正在上升。

尽管投入相当大，但目前未获得具有疾病缓解(disease modifying)特性的试剂。PD治疗主要通过使用多巴胺能药策略(左旋多巴或多巴胺激动剂、COMT和MAO-B抑制剂)、抗胆碱能药物、或深部脑刺激(其仅具有症状益处并且充满副作用)来解决运动症状。已经进行或目前正在进行用潜在的疾病缓解剂的超过20项临床试验；然而，它们都没有达到其临床端点(AlDakheel et al.,Neurotherapeutics 11,(2014)6-23)。因此，迫切需要开发新的改变疾病的治疗策略。