[发明专利]透粘膜给药的药物组合物

说明书

本发明涉及通过口腔粘膜对活性亲脂性化合物进行粘膜给药的药物组合物，该组合物包括亲脂性活性化合物、两种及两种以上水溶性聚合物形成的聚合物基质及快速溶解剂。至少有一种水溶性聚合物为两亲聚合物，且至少有一种是亲水聚合物或两亲聚合物，且该两新聚合物的亲水‑疏水平衡性不同于第一种两亲聚合物。另外，聚合物基质为非交联的，且两种或两种以上聚合物之间、以及聚合物与前述聚合物基质交织的亲脂性活性化合物之间不发生共价作用。

技术领域

本发明涉及口服给药，具体而言，涉及口腔粘膜给药的复方药物。

背景技术

现代治疗学包括对给药途径的考量以及用药物传递来评估疗效。在两种主要给药类别(即：局部给药与系统给药)中，系统给药方法侵入性较小，易用药，因而优先使用。系统给药允许药类化合物直接进入循环系统中，从而影响整个身体。而与之成为鲜明对比是局部用药，它一般只作用于局部。

两种常用的系统给药方法为：注射给药(包括：静脉和腹腔注射、注入)及经肠给药(包括：口服给药及胃肠道给药)。.透粘膜给药，尤其是口腔粘膜给药是系统给药的替代方法，它比注射法和经肠给药法更具优势。

首过效应，也称为首过代谢或系统前代谢，是口服给药过程中的一个严重问题。它与药物代谢有关，即药物在到达循环系统前其浓度大大削弱。所观察到的这种药物部分丢失的现象是由于药物被肝脏和肠壁吸收所导致。然而，由于口腔粘膜的血管化程度较高，通过口腔粘膜吸收的药物会绕过胃肠道及肝脏内的首过代谢而直接进入循环系统。因此，为了避免首过效应，并允许特定药物吸收后进入循环系统，可使用其它的给药方法，如：栓剂、静脉注射、肌肉注射、喷雾剂吸入、经皮、透粘膜和舌下给药。

鉴于上述情况，复方药物的透粘膜给药是一种极具吸引力的系统给药途径。它避免了系统性地传送新的、现有药物及复方药物时的首过效应及侵入性注射缺陷。此外，口腔粘膜成分易服用，并提高了患者的依从性。美国食品药品管理局(FDA)已批准了几种口服粘膜药品，如：阿斯那平、丁丙诺啡、麦角胺、芬太尼、海德金、硝酸异山梨酯、咪康唑、硝酸甘油、恩丹西酮、睾酮、唑吡坦、昂丹司琼，等。

以下是影响透粘膜给药的几种常见因素：生物利用度、吸收率、粘膜黏附(即：两种材料间、使其留在口腔中的粘附性，其中至少一种材料为粘膜表面)及药代动力学。这些因素取决于具体的药物，配方及剂量以及应用于口腔的具体部位。无论是口腔、舌下还是腭部，这些应用部位的口腔粘膜略有差异。因此，透粘膜给药模式取决于血管化率，表面积等因素。胞间通路(主要适用于亲水性药物)或胞内通路(主要适用于疏水性药物)都可调节粘膜渗透性。

因此，通过口腔粘膜(通常为舌下给药或通过脸颊内粘膜的口腔给药)的溶解、吸收，口腔粘膜或透粘膜给药绕过了胃肠道和肝脏内的首过代谢。与使用喷雾剂或贴剂等其它方式相比，透粘膜给药(舌下或口腔给药)可快速分解片剂或膜剂，并在患者依从性上要优于其它给药系统。

尽管存在许多优势，但复方药物的透粘膜给药仍存在一定局限。在M.J.Rathbone等人(eds)编辑的《口腔粘膜给药综述》一书中，Rathbone等人(2015)在其文章《口腔粘膜给药、治疗与药物释放科技的进展，2015,pp 17-28》中回顾了该领域近二十年的发展，并概述了以下科研成果：

(i)口腔比小肠的吸收表面积更小(～214cm²)，因此，每次给药时所释放的药量很小(不超过10mg或20mg)；

(ii)所有药物均可完全被唾液溶解吸收，但充足的亲脂性可通过亲脂性口腔粘膜扩散。

(iii)避免或掩盖了药的苦味；

(iv)唾液的PH值略偏酸性，因此，制剂的PH值必须在5-8之间；

(v)所有制剂必须是安全的，即不会对舌下、口腔及其它口腔粘膜组织造成刺激或损伤；