[发明专利]用于治疗帕金森氏病的组合物和方法

说明书

本发明涉及式I、式II和式III的化合物或其药学上可接受的盐，以及其多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。包含有效量的式I、式II和式III的化合物的药物组合物以及用于治疗或预防帕金森氏病的方法可以配制为用于口服给药、口腔含化给药、直肠给药、局部给药、经皮给药、透粘膜给药、静脉内给药、肠胃外给药、配制为糖浆或注射给药。这样的组合物可以用于帕金森氏病例如帕金森氏病、硬皮病、不宁腿综合征、高血压和妊娠高血压的治疗或管理。

优先权

本申请要求2015年9月2日提交的印度临时专利申请号4630/CHE/2015和2016年6月2日提交的印度临时专利申请号201641019113的权益，其全部公开内容依赖于全部目的并通过参考并入本申请。

技术领域

本公开通常涉及用于治疗帕金森氏病的化合物和组合物。更具体地，本发明涉及以药学上可接受的剂量的化合物、其晶体、溶剂化物、对映异构体或立体异构体、酯、盐、水合物、前药或混合物来治疗受试者。

背景技术

中枢神经系统中的细胞间通讯需要精确控制在特定分子靶点处的神经递质作用的持续时间和强度。质膜神经递质转运体负责通过神经元和胶质细胞在它们的质膜的水平上高亲和力摄取神经递质。

帕金森氏病(PD)是一种神经退行性失调，其特征部分在于黑质致密部(substantia nigra pars compacta)中的多巴胺能神经元的进行性丧失。其影响1.5％的65岁以上的全球人口。多巴胺的缺乏引起运动徐缓、僵化和静止性震颤的典型的运动症状。通过目前的包括左旋多巴(l-DOPA，多巴胺的前体)和多巴胺受体激动剂以及单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂和儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂的多巴胺替代策略来改善这些症状。

目前在PD方面的治疗研发包括例如以下方法：批准用于PD的现有的药物的重新制剂(re-formulation)(例如，延迟释放制剂)、批准用于其它适应症的化合物(例如抗高血压药物伊拉地平(isradipine)、抗癫痫的托吡酯或哌醋甲酯)的重新定位(re-positioning)和基于新型小分子和基因疗法的方法的发展。治疗研发管线在表面上似乎是有活力的。然而，一旦将多巴胺能化合物从研发管线去除，目前的情况远没有那么鼓舞人心。这样的多巴胺能疗法包括现有的药物的新制剂，其更可能提供增加的而不是超过现有的疗法的深入的改善。

很多目前正在研发的疗法—包括多巴胺能和非多巴胺能化合物二者—聚焦于改善运动控制、波动(fluctuation)和运动障碍。少得多的方法解决其它两个关键的未满足的临床需要，具体地：缓解非运动症状；以及疾病矫正(disease modification)和/或神经保护。

神经退行性失调为包括具有截然不同的病因学的脑、脊髓和周围神经的神经系统的疾病的异质组(heterogeneous group)。很多是遗传性的；一些继发于毒性或代谢过程。自由基为能够独立存在的高反应性的分子或化学物质。高活性氧(Reactive OxygenSpecies，ROS)的产生为正常细胞功能如线粒体呼吸链、吞噬作用和花生四烯酸代谢的整体特征。也已经报道在从对脑组织的许多病理性有害刺激的恢复期间氧自由基的释放。神经退行性失调中的一些包括阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、帕金森氏病和侧索硬化症。

管理急性病理学经常依赖于解决疾病的基础病理学和症状。目前本领域需要新组合物来治疗帕金森氏病。

发明内容

本发明提供化合物、包含这些化合物的组合物和使用它们来治疗、预防和/或减轻例如帕金森氏病等病症的影响的方法。

本发明在此提供包含式I或其药学上可接受的盐的组合物。本发明还提供一种药物组合物，其包含一种以上的式I的化合物或其中间体和一种以上的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。这些组合物可以用于治疗帕金森氏病及其相关的并发症。