[发明专利]三重组合

说明书

本发明提供包含4‑甲基‑8‑苯氧基‑1‑(2‑苯基乙基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[3,2‑c]喹啉或其药学上可接受的衍生物、莫匹罗星或其药学上可接受的衍生物和新霉素或其药学上可接受的衍生物的组合。这种三重组合特别有用于治疗和/或预防微生物感染。

本发明涉及用于预防和/或治疗微生物感染的抗微生物剂的组合。特别涉及4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的衍生物与莫匹罗星和新霉素或其药学上可接受的衍生物组合的用途。

在引进抗生素之前，患有急性微生物感染(例如肺结核或肺炎)的患者具有低存活几率。例如，肺结核的死亡率为大约50%。虽然在20世纪40年代和20世纪50年代抗微生物剂的引进迅速改变了这一情景，但细菌已通过逐渐获得对常用抗生素的抗性来响应。现在，世界各国都有抗生素抗性细菌。实际上，多于70%的在美国导致医院内获得性感染的细菌抵抗至少一种通常用于与感染对抗的主要抗微生物剂(Nature Reviews, Drug Discovery 1,895-910 (2002))。

解决抗性细菌日益严重的问题的一种方式是开发新类别的抗微生物剂。然而，直至2000年引进利奈唑胺，在超过37年内未曾有新类别的抗生素销售。此外，即使新类别抗生素的开发也仅提供暂时的解决方案，并且实际上已经存在某些细菌对利奈唑胺有抗性的报告(Lancet 357, 1179 (2001)和Lancet 358, 207-208 (2001))。

为了开发对细菌抗性问题的更长期解决方案，明显需要替代方法。一种这样的替代方法是尽可能使细菌发展对重要抗生素抗性的机会最小化。因此，可采取的策略包括限制将抗生素用于治疗非急性感染，以及控制饲喂给动物以便促进生长的抗生素。

然而，为了更有效地处理问题，必需获得细菌对抗菌剂产生抗性的实际机制的理解。为此，首先需要考虑当前抗菌剂是如何起效来杀死细菌的。

抗微生物剂靶向细菌代谢的必需组分。例如，β-内酰胺(例如青霉素和头孢菌素)抑制细胞壁合成，而其它药剂抑制不同范围的靶标，诸如DNA促旋酶(喹诺酮)和蛋白质合成(例如大环内酯、氨基糖苷、四环素和噁唑烷酮)。抗微生物剂有效对抗的生物体的范围根据哪些生物体重度依赖于受抑制的(一个或多个)代谢步骤而变化。此外，对细菌的作用可从仅抑制生长(即，抑菌作用，如用诸如四环素的药剂所见的)变化至完全杀死(即，杀菌作用，如例如用青霉素所见的)。

细菌已在地球上生长了超过三十亿年，并且在那段时间需要响应于数量巨大的环境压力。因此，细菌已发展出似乎无穷尽种类的机制，通过这些机制细菌可响应于抗菌剂对它们施加的代谢压力或许不足为奇。实际上，细菌可产生抗性的机制包括使药物失活、修饰作用位点、修改细胞壁渗透性、过度产生靶标酶和绕过受抑制步骤的多样策略。尽管如此，已观察到，取决于诸如以下的因素，对具体药剂抗性出现的速率广泛变化：药剂的作用机制、药剂的杀菌模式是时间还是浓度依赖性的、对抗细菌群体的效力以及可利用血清浓度的量值和持续期。

已提出(Science 264, 388-393 (1994))靶向单一酶的药剂(例如利福平)最易于发展抗性。此外，最适度以下水平的抗微生物剂与细菌接触越长，越可能出现抗性。