[发明专利]脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法和用途

说明书

一种通式(I)所示的脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法被公开，该化合物可作为蛋白酶体抑制剂用于治疗癌症。

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法和用途。

背景技术

泛素-蛋白酶体途径负责体内多种组织蛋白的降解，这些底物蛋白大多同生理功能密切相关，从而起到调节各种细胞机制的作用。当这些生理功能或过程发生异常便会产生各种各样的疾病，如肿瘤、炎症和一些神经退行性疾病等。因此，蛋白酶体被认为是一种非常有潜力的抗肿瘤药物新靶点。肽硼酸类化合物-硼替佐米(PS-341)是第一个被美国FDA批准上市蛋白酶体抑制剂类，临床上用于治疗多发性骨髓瘤。此后，肽硼酸类蛋白酶体抑制剂的研究受到高度重视。

然而，随着人们对蛋白酶体抑制剂研究的逐步深入，发现肽硼酸类化合物存在合成工艺落后、代谢稳定性差、抗瘤谱窄、毒副反应大、耐药性突出等诸多缺点，亟待需要研发新型的蛋白酶体抑制剂。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种新型的脲拟肽硼酸化合物，不仅克服了硼替佐米合成路线中关键中间体α-氨基硼酸化合物难于合成以及硼酸类化合物终产物分离与纯化难等几个问题，还通过大量实验充分证实了这种新型脲拟肽硼酸化合物的抗肿瘤活性。

在本发明的第一方面，提供了通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，

m和n分别表示氨基酸残基的数量，各自独立地选自0、1、2，且不同时为0；

连接基团L表示二价烷基；

R₁选自于由芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基所组成的组，上述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基任选被一个或多个取代基取代，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环基烷基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组；

R₂和R₄为氨基酸侧链，m个R₂和n个R₄各自独立地选自于氢、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷基，上述芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、烷基任选被一个或多个取代基取代，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组；

R₃为氢或烷基；

R₅和R₆同时为H，或共同形成二醇酯基团；