[发明专利]作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的5-(N-苄基四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基乙酸衍生物

说明书

公开了式(I)的化合物，包括药学上可接受的盐，包含该化合物的药物组合物，制造该化合物的方法以及它们在抑制HIV整合酶和治疗被HIV或AIDS感染的那些患者中的用途。在式(I)的化合物中，R¹选自氢、烷基或环烷基；R²选自四氢异喹啉基并被1个R⁶取代基以及被0‑3个卤素或烷基取代基取代；R³选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，并被0‑3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；R⁴选自烷基或卤代烷基；R⁵是烷基；R⁶选自Ar¹、(Ar¹)烷基、(色满基)烷基、氰基环烷基或(二氢苯并二噁英基)烷基；和Ar¹是被0‑5个选自氰基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、(羟基)烷氧基、(烷氧基)烷氧基、苯氧基、苄氧基、羧基、苯基和氰基环烷基的取代基取代的苯基。

相关申请的交叉参考

本申请要求2015年8月11日提交的美国临时申请系列号62/203,791的权利。

技术领域

本发明涉及用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）感染的化合物、组合物和方法。更特别地，本发明提供了HIV的新型抑制剂、含有此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HIV感染的方法。本发明还涉及制造下文中所述的化合物的方法。

发明背景

人免疫缺陷病毒（HIV）已被确认为是造成获得性免疫缺陷综合征（AIDS）——一种以免疫系统破坏和不能对抗威胁生命的机会性感染为特征的绝症——的病原体。最近的统计数据表明全球估计有三千五百三十万人感染该病毒（UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, 2013）。除大量已感染的个体外，该病毒还在继续传播。来自2013年的估算指出仅该年就有接近三百四十万例新感染。同年与HIV和AIDS相关的死亡病例有大约一百六十万起。

目前用于HIV感染的个体的疗法包括获批的抗逆转录病毒药物的组合。目前超过两打的药物被批准用于HIV感染，作为单一药剂或作为固定计量组合或单一片剂方案，后两种包含2-4种获批的药剂。这些药剂属于许多不同类别，靶向病毒酶或病毒蛋白在病毒复制循环过程中的功能。由此，药剂分类成核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）、蛋白酶抑制剂（PI）、整合酶抑制剂（INI）、或进入抑制剂（一种是马拉维诺，靶向宿主CCR5蛋白，另一种是恩夫韦地，是靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽）。此外，以商标名TYBOST™（可比西他）片剂获自GileadSciences, Inc.的不具有抗病毒活性的药代动力学增强子，即可比西他最近获批与可以获益于激发的某些抗逆转录病毒药物（ARV）组合使用。

在联合治疗广泛普及的美国，HIV相关死亡的数量已急剧下降（Palella, F. J.；Delany, K. M.；Moorman, A. C.；Loveless, M. O.；Furher, J.；Satten, G. A.；Aschman, D. J.；Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860）。

不幸的是，并非所有患者都有响应并且许多对这种治疗无效。事实上，最初的研究表明，该抑制性联合治疗中的至少一种药物最终对大约30-50%的患者无效。治疗失败在大多数情况下由病毒耐药性的出现造成。病毒耐药性又由HIV-1在感染过程中的复制速率以及与病毒聚合酶有关的相对较高的病毒突变速率和HIV感染个体在服用他们的处方药物时缺乏依从性造成。显然需要优选对已耐受目前批准药物的病毒具有活性的新抗病毒剂。其它重要的因素包括与许多目前批准药物相比改进的安全性和更方便的给药方案。