[发明专利]用于表达PDE3A或SLFN12的癌症的组合物和方法

说明书

本发明的特征在于使用与药物敏感性相关联的生物标记(例如，PDE3A、SLFN12)鉴别患有癌症(例如，黑色素瘤、腺癌、肺癌、宫颈癌、肝癌或者乳腺癌)的患者并因此用本发明药剂(例如，DNMDP、扎达维林，和阿那格雷)治疗分层的患者群体的改善的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年8月13日提交的美国临时申请62/204,875的优先权和权益，将其全部公开内容以引用的方式并入本申请。

对在联邦政府资助的研究下做出的发明的权利声明

本发明是在国立卫生研究院授予的基金号3U54HG005032的资助下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

背景技术

美国每年有超过550,000人、全世界每年有超过800万人死于癌症。已经证明包括小分子，影响特异组织生长需求的分子，以及免疫调节剂在内的新药物有益于其癌症具有独特基因组突变或其他特征的患者亚组。不幸的是，许多癌症患者仍然没有有效的治疗选择。

一种鉴定新的抗癌剂的方法是通过表型筛选来发现在癌细胞系之间显示出高选择性的新的小分子，然后通过化学基因组学来鉴定与药物反应相关的细胞特征。在20世纪90年代，Weinstein及其同事证明了化合物的细胞毒性性质可用于鉴定细胞特征，例如与药物敏感性相关的基因表达性质和DNA拷贝数。近年来，随着大组细胞系的自动化高通量化学敏感性测试以及细胞系的全面基因组和表型表征，鉴定癌细胞系的特征(介导其对小分子的应答)的能力显著增加。小分子敏感性的表型观察可以与表达模式或体细胞改变相关联，例如在对伊立替康治疗敏感的癌细胞系中的SLFN11表达和对PARP抑制剂敏感的癌细胞系中的EWS-FLI1重排的情况。

在分子水平表征恶性肿瘤的方法对于分层病人是有用的，由此可以快速指导他们进行有效的治疗。迫切需要改进的表征癌症受试者应答性的方法。

发明内容

如下所述，本发明的特征在于通过在来源于患者的癌细胞中检测PDE3A和Schlafen 12(SLFN12)多核苷酸或者多肽的共表达，来鉴别患有对于磷酸二酯酶3A(PDE3A)调节剂(例如，6-(4-(二乙基氨基)-3-硝基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮、扎达维林，和阿那格雷)治疗敏感的癌症(例如，黑色素瘤、腺癌、肺癌、宫颈癌、肝癌、子宫内膜癌、肺癌、造血/淋巴样癌、卵巢癌、宫颈癌、软组织肉瘤、平滑肌肉瘤、泌尿道癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、胶质母细胞瘤，或者乳腺癌)的患者的方法。

在一个实施方案中，本发明提供了杀灭由于对磷酸二酯酶3A(PDE3A)调节剂应答而选择的癌细胞或者减少其存活的方法。所述方法包括使所述细胞与PDE3A调节剂接触的步骤，从而减少所述癌细胞的存活，其中相对于参考具有PDE3A和/或Schlafen 12(SLFN12)多肽或者多核苷酸的增加选择所述细胞。在另一实施方案中，本发明提供了在患有对PDE3A调节剂应答的癌症而预先选出的受试者中减少癌细胞增殖的方法。所述方法包括向所述受试者给药PDE3A调节剂，从而在受试者中减少癌细胞增殖，其中所述受试者通过检测相对于参考的PDE3A和/或SLFN12多肽或者多核苷酸水平的增加来预先选择。在一个实施方案中，所述受试者通过检测PDE3A和/或SLFN12多肽或者多核苷酸水平的增加来预先选出。在一些实施方案中，所述PDE3A调节剂选自6-(4-(二乙基氨基)-3-硝基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(DNMDP)、扎达维林，和阿那格雷。

在另一实施方案中，本发明提供鉴别患有对PDE3A调节应答的癌症的受试者的方法。所述方法包括以下步骤：在受试者的生物样品中检测相对于参考的PDE3A和/或SLFN12多肽或者多核苷酸的水平的增加，由此将受试者鉴别为应答于PDE3A调节。在一个实施方案中，检测PDE3A和SFLN1多肽或者多核苷酸的水平的增加。