[发明专利]包含紫杉烷化合物的脂质体

说明书

本发明解决了提供用于使水溶性差的药理活性物质高效地包含在脂质体中的方法的问题。提供了组合物，其包含具有磷脂酰胆碱基团的脂质、胆固醇化合物、具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和水溶性差的药理活性物质，其中以(3～8)∶(2～7)∶(0.1～3)∶(0.001～5)的摩尔比包含所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质、所述胆固醇化合物、所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和所述水溶性差的药理活性物质。

技术领域

本发明涉及包封紫杉烷化合物的脂质体。

背景技术

紫杉烷化合物(例如紫杉醇或多西他赛)具有优异的抗癌活性；另一方面，紫杉烷化合物具有包括水溶解度差在内的缺点。因此，紫杉烷化合物通过溶解在包含表面活性剂(例如聚氧乙烯蓖麻油(クレモホ一ル))的乙醇中来向癌症患者施用。

然而，此类表面活性剂对人的显著副作用的新问题最近引起关注。鉴于这个问题，已经尝试开发包封紫杉烷化合物的脂质体以及该脂质体作为DDS制剂的用途。

特别地，如PTL1中公开的，已经知道了利用溶解度梯度原理通过远程加载法将紫杉烷化合物包封在脂质体中的方法。

另一个已知方法是NPL1中公开的使用被动加载法的方法，其包括将紫杉烷化合物预先包含在用于脂质体生产的脂质双层膜中，以及使用如上所述的表面活性剂形成脂质体。

引文列表

专利文献

PTL 1：WO2013/141346

非专利文献

NPL 1：Tao等，Int.J.Pharm；338(2007)317-326

发明内容

技术问题

在PTL1的方法中，将水溶性差的药理活性物质包封在脂质体中的效率非常低。另外，关于在PTL1中公开的包含水溶性差的药理活性物质的脂质双层膜，本发明人证实在水性溶剂中该脂质双层膜与表面活性剂(例如聚氧乙烯蓖麻油)的接触甚至不形成脂质体。本发明的目的是提供用于高效率地将水溶性差的药理活性物质包封在脂质体中的方法。

问题的解决方案

作为解决上述问题的广泛研究的结果，本发明人发现通过使用如下详述的包含特定组分的组合物，可高效地将水溶性差的药理活性物质包封在脂质体中。

本发明是基于上述发现完成的，并且广泛包括以下实施方案。

项目1

组合物，其包含具有磷脂酰胆碱基团的脂质、胆固醇化合物、具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和水溶性差的药理活性物质，其中所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质、所述胆固醇化合物、所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和所述水溶性差的药理活性物质的摩尔比分别为3～8∶2～7∶0.1～3∶0.001～5。

项目2

根据项目1所述的组合物，其中所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质是选自以下的至少一个成员：氢化大豆卵磷脂(HPSC)、卵黄磷脂(EPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)。

项目3

根据项目1或2所述的组合物，其中所述胆固醇化合物是选自以下的至少一个成员：胆固醇、胆固烷醇、7-脱氢胆固醇和植物固醇。

项目4

根据项目1至3中任一项所述的组合物，其中所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质是选自以下的至少一个成员：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)和二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)。

项目5