[发明专利]用于抑制β-内酰胺酶的组合物和方法

说明书

本文提供了适用作β‑内酰胺酶抑制剂的取代的二氢异噁唑衍生物。本发明进一步提供了取代的二氢异噁唑衍生物例如作为抗细菌剂的医学用途。

相关申请

本申请主张2015年10月2日提交的美国临时专利申请序号62/236,228的优先权益。本申请以引用的方式整体并入本文中。

发明背景

细菌对抗生素的抗性严重威胁着现代医疗护理。细菌具有对新的抗生素形成抗性的非凡能力，从而迅速地使新的抗生素无效。举例来说，青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)的广泛应用导致了β-内酰胺酶的出现，β-内酰胺酶是催化许多抗生素所共有的β-内酰胺环水解的细菌酶家族。β-内酰胺环的水解导致抗生素失活，使得细菌对抗生素产生抗性。β-内酰胺酶抑制剂减活或减慢β-内酰胺酶的酶活性，因此减少细菌对β-内酰胺抗生素的降解。抗细菌抗性的不断发展可能产生现用的抗细菌剂将无效的细菌菌株。

因此，仍旧需要发现和研发抑制β-内酰胺酶且可用于治疗细菌感染的化合物。

发明概要

在某些实施方案中，本发明涉及具有式I的结构的化合物：

和其药学上可接受的盐，其中R¹和R²如本文中定义。

本发明还涉及用于抑制β-内酰胺酶的方法，其包括使β-内酰胺酶与本发明的化合物接触。

本发明进一步涉及用于抑制细菌生长的方法，其包括使细菌与β-内酰胺抗生素和本发明的化合物接触。

本发明还涉及用于治疗细菌感染的方法，其包括向需要治疗的受试者施用本发明的化合物。在某些实施方案中，用于治疗细菌感染的方法进一步包括施用β-内酰胺抗生素。

图示简单说明

图1包括3个图(图A-C)，展示代表性的本发明化合物的药物动力学。图A是实施例2的化合物的药物动力学的曲线。图B是实施例5的化合物的药物动力学的曲线。图C是实施例17的化合物的药物动力学的曲线。

发明详述

在某些方面中，本发明提供了取代的二氢异噁唑衍生物和其药物组合物。在某些方面中，化合物和其药学上可接受的盐是β-内酰胺酶的抑制剂。在其它方面中，化合物和其药学上可接受的盐可以与β-内酰胺抗生素组合或单独用于抑制细菌生长和用于治疗细菌感染，包括由包括多重耐药生物体在内的抗药性生物体引起的感染。

I.化合物

在某些实施方案中，本发明涉及具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R¹和R²独立地是选自H、羟基烷基、-C(O)-NH₂、被酰胺基、氨基或胍基取代的烷基、被酰胺基、氨基或胍基取代的烷氧基烷基和-(CH₂)_p-O-NHR³，或

R¹和R²组合形成被氨基或胍基取代的环烷基环或任选取代的含氮杂环基环；

p是1至6的整数；且

R³每次出现时独立地是选自H、低级烷基和-C(＝NH)NH₂。

在某些实施方案中，R¹和R²中的至少一个独立地是选自

其中