[发明专利]1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的制备方法及中间体

说明书

本发明提供一种1,4‑二氢吡啶‑3,5‑二羧酸酯化合物的制备方法及用于制备1,4‑二氢吡啶‑3,5‑二羧酸酯化合物的中间体。通过本发明的方法，可以提高手性拆分的效率，提高用于制备1,4‑二氢吡啶‑3,5‑二羧酸酯衍生物的中间体的产率，从而提高1,4‑二氢吡啶‑3,5‑二羧酸酯衍生物的产率。本发明的方法适合工业上大规模生产1,4‑二氢吡啶‑3,5‑二羧酸酯化合物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯化合物的制备方法及用于制备1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯化合物的中间体。

背景技术

二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂是20世纪70年代以来用于治疗心血管疾病的药物，其通过与蛋白受体结合，选择性地阻滞L-型或/和T-型钙离子通道中Ca²⁺内流，减少细胞内Ca²⁺浓度，从而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用。二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂具有高度的血管选择性，降压效果明确，适用范围广，在临床上被广泛应用，已成为首选降压药物。L-型和T-型双重钙离子通道阻滞剂既具有降低血压作用，又能减慢心动过速、降低水肿发生，具有心脏、肾脏保护作用(Hypertension.2009；53:592-594)。

专利申请WO2012146067A1公开实施例化合物16，具体结构为：

化学名为3-((S)-1-(3,3-二苯基丙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)5-甲基(S)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯，是由山东轩竹医药科技有限公司研发的降压效果显著并能维持长效降压效果的具有L-型和T-型双重钙离子通道阻滞作用的1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物，用于制备具有降压作用并对心脏和肾脏具有保护作用的药物。

在专利申请WO2012146067A1公开的化合物16的具体制备方法如下：

其中第一步手性拆分化合物得到化合物(2)的产率仅为18.6％，第二步手性拆分化合物得到化合物(4)的产率也仅为18.6％，第三步制备化合物(5)的反应产率为56％，两步反应产率过低，不适合工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的一种新型的制备方法，该方法可以有效提高反应产率、并且提高产物的纯度。另外，本发明还提供用于制备1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的中间体。

本发明人经过深入地研究，结果发现，通过控制用于制备1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的中间体的制备条件，可以收率良好地得到1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的中间体，从而提高1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的产率。另外，本发明人发现，通过将1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的粗产物进行成盐处理来纯化，可以得到高纯度的1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物。

具体而言，本发明提供以下技术方案：

1.下式5所示的化合物或其盐的制备方法(以下，有时简称为“本发明的方法”)：

其特征在于，包括下列步骤：

(1)将式1所示的化合物进行手性拆分，制备式2所示的化合物，

(2)将式3所示的化合物进行手性拆分，制备式4所示的化合物，

(3)使式2所示的化合物与式4所示的化合物反应，制备式5所示化合物，