[发明专利]治疗黑皮质素-4受体途径相关病症的方法

说明书

本公开内容涉及使用黑皮质素‑4受体(MC4R)激动剂治疗受试者中的病症例如肥胖或与肥胖相关的状况例如摄食过量的方法。

背景技术

黑皮质素4受体(MC4R)是异源三聚体G蛋白偶联受体，其通过活化第二信使系统包括腺苷酸环化酶来转导信号。在下丘脑核及其他神经元和非神经元组织中的表达、控制进食行为和能量稳态，MC4R整合由α-促黑色素细胞激素(α-MSH)提供的激动剂(减少食欲)信号和由刺鼠相关肽(AGPR)提供的拮抗剂(促进食欲)信号。来自MC4R的信号通过次级效应神经元调节进食行为。

发明内容

本发明部分基于新型MC4R激动剂的发现。它们可用于例如治疗与肥胖相关的病症。肥胖病症包括例如多基因和单基因肥胖病症，包括病态肥胖。肥胖的治疗导致主要是由于脂肪量丧失的体重减轻，所述脂肪量丧失经常是由于与食欲减少相关的药物疗法以及能量消耗的增加或正常化。由于降低的血压和/或心率，并存病的改善可包括减少的胰岛素抵抗和心血管参数中的改善。

相应地，在一个方面，本发明的特征在于式I或II的化合物(或其药学可接受的盐)。式I具有下述结构。

一般结构：

Aaa、Bbb＝选自Cys、hCys、Pen；能够建立二硫桥

或

能够建立内酰胺桥的Glu、Asp、Lys、Om、Dpr、Dbu

Xxx＝Asn、Gln、Ser、Thr

Yyy＝Lys、Arg、D-Lys、D-Arg

A₁＝H、Ac

A₂＝OH、NH₂

Ac是酰基，例如乙酰基。

在实施例中，MC4R激动剂是下述结构(式II)的化合物或其药学可接受的盐：

其中Xxx是Asn、Gln、Ser或Thr，

其中A₁是H或Ac，

其中A₂是OH或NH₂，和

其中Yyy是Lys、Arg、D-Lys或D-Arg。

在实施例中，MC4R激动剂选自下述化合物(或其药学可接受的盐)中的一种或多种：

001554C Ac-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂(SEQ ID NO：1)

001555C Ac-Arg-(hCys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂(SEQ ID NO：2)

001556C Ac-Arg-(hCys-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂(SEQ ID NO：3)

001574C：Ac-Arg-(hCys-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂(SEQ ID NO：4)

001576C：Ac-Arg-(Glu-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Apr)-NH₂(SEQ ID NO：5)

Ac-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH(SEQ ID NO：6)

H-Arg-(hCys-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂(SEQ ID NO：7)