[发明专利]ABT-199加成盐及其晶型、其制备方法和药物组合物

说明书

ABT‑199单盐酸盐及其二盐酸盐的晶型、其制备方法、其药物组合物被公开，与已知的ABT‑199相比，它们具有一种或多种改进的特性。它们可用于制备治疗和/或预防一种或多种抗细胞凋亡BCL‑2家族蛋白过度表达的疾病的药物。

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及ABT-199盐酸盐的晶型及其制备方法和用途，以及包含所述晶型的药物组合物。

背景技术

ABT-199是由艾伯维公司开发的一种新型的治疗慢性淋巴细胞白血病的药物，该药物是一种B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂。

ABT-199又名GDC-0199或GDC-199，化学名称为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺，英文名称为Venetoclax，分子式为C₄₅H₅₀ClN₇O₇S，分子量为868.44，其化学结构式如下所示：

专利CN103328474A描述了ABT-199化合物的制备方法和ABT-199化合物游离态的多种晶型、ABT-199单盐酸盐晶型(本发明中，为了便于区分，将此晶型命名为ABT-199盐酸盐晶型I)、ABT-199单盐酸盐的水合物(本发明中，为了便于区分，将此晶型命名为ABT-199盐酸盐的晶型II)、ABT-199硫酸盐的制备方法及其PXRD表征图谱，并描述了他们的药物组合物。

专利CN103328474A中公开的ABT-199盐酸盐晶型I具有稳定性差的缺点，暴露在空气中易转为ABT-199盐酸盐晶型II；本发明人在研究过程中发现ABT-199盐酸盐晶型II存在水中溶解度低且高温下稳定性差的缺陷。

鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发具有更多优势性能的ABT-199盐酸盐的新的固体形态。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供ABT-199盐酸盐的晶型及其制备方法和用途，以及包含所述ABT-199盐酸盐晶型的药物组合物。与已知的ABT-199盐酸盐晶型I和晶型II相比，本发明的晶型具有一种或多种改进的特性，特别是表现在具备良好的溶解性和稳定性。

与已知的ABT-199单盐酸盐固体形态相比，本发明的ABT-199盐、其晶型或无定型的固体形态具有至少一种或多种更优越的性能。具体的改进性能例如，具有较高的溶解度、较高的溶解速度、较好的稳定性、较好的流动性和有利的加工与处理特性等。尤其是，本发明的新的固体形态具有较高的溶解度和较好的稳定性。

根据本发明的目的，本发明提供ABT-199单盐酸盐的晶型A(在本发明中简称为“晶型A”)。

所述晶型A为ABT-199单盐酸盐的乙醇溶剂化物，其结构式如下式(I)所示：

使用Cu-Kα辐射，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.5±0.2°、8.3±0.2°、12.1±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°和19.0±0.2°。

更优选地，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：4.5±0.2°、8.3±0.2°、9.4±0.2°、12.1±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°和27.0±0.2°。

进一步优选地，所述的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：