[发明专利]吲哚类化合物刺激免疫系统的用途

说明书

使用基于吲哚的化合物提供治疗免疫缺陷的方法。

发明领域

本发明涉及使用特定的基于吲哚的化合物在受试者中诱导或刺激免疫应答的组合物和方法。本发明对于刺激CD4T细胞特别有效并且可以用于治疗HIV感染的患者。

发明背景

CD4T淋巴细胞在控制免疫系统(包括细胞和体液反应)方面发挥着重要作用，并且在各种疾病如癌症或传染性疾病中至关重要。

在与HIV发病相关的免疫疾病期间，实际感染的CD4T细胞不到0.5％(如外周血中所测量的)，但绝大多数CD4T细胞显示出主要的调节功能障碍。未感染的CD4T淋巴细胞逐渐失去其功能，成为无反应性的，并且它们的数量减少，导致CD4淋巴细胞减少症。无反应性和淋巴细胞减少症是表征HIV感染患者的免疫缺陷的标志。这些现象背后的机制从未被完全阐明(1)。免疫激活和炎症也在HIV发病机制中起到关键作用(2，3)。

本发明人先前报道了来自人血浆的负责CD4T细胞活化的这种异常状态的蛋白质的鉴定、分离和表征，命名为sPLA2G1B(WO2015/097140)。

本发明涉及特定类型的sPLA2G1B抑制性化合物在有需要的受试者中刺激免疫系统的用途。更具体地说，本发明人已经选择了一组特定的基于吲哚的化合物，它们表现出有效的sPLA2G1B抑制作用和合适的特异性特征。发明人已经证明，这些化合物能够完全中和来自病毒血症HIV感染患者的血清诱导从健康供体纯化的CD4淋巴细胞中的异常和致病反应的能力，从而恢复HIV感染的受试者中的CD4T细胞功能。

发明概述

本发明的一个目的涉及在受试者中刺激或诱导免疫应答的方法，包括将受试者暴露于式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物。

本发明的另一目的涉及治疗受试者的免疫缺陷病症的方法，包括将受试者暴露于式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物。

本发明的另一个目的涉及式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物在制备用于诱导或刺激免疫应答或用于治疗受试者的免疫缺陷病症的药物中的用途。

本发明的另一个目的涉及式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物，其用于诱导或刺激免疫应答或用于治疗受试者的免疫缺陷病症的方法。

本发明特别适用于治疗免疫缺陷的受试者或需要刺激免疫的受试者(例如患有传染病或癌症的受试者)。在这方面，本发明的具体目的在于治疗受试者中的传染性疾病的方法，其包括向受试者给药式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物。

本发明的一个更具体的实施方案涉及治疗HIV感染的受试者中的AIDS的方法，该方法包括向受试者给药式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物。

另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物和(ii)其他抗病毒剂或抗癌剂。

本发明可用于任何哺乳动物，包括人类和非人类动物，例如但不限于家养动物(例如牛、绵羊、猫、狗和马)、非人类灵长类动物(例如猴子)、兔子和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。它特别适用于人类受试者。它可用于增加任何哺乳动物的免疫应答，并且特别适用于在免疫抑制受试者中诱导有效的CD4-T细胞活性。

附图说明

图1：化合物B抑制sPLA2G1B：首先将重组体PLA2G1B(75nanoM)暴露于指定浓度的化合物B中30分钟。然后将混合物应用于材料和方法中描述的生物测定中。通过STED显微镜测量IL-7诱导的磷酸化STAT5核转位的％抑制。