[发明专利]用于治疗掉发之方法及组成物

说明书

本发明是关于一种用于治疗掉发之方法，包含将一Notch讯息传递路径之活化剂投药予有其需要的个体。

引用相关申请案

本发明是主张美国临时案第62/233,354号(申请日为2015年9月26日)之优先权，其完整内文以引用方式纳入本说明书为参考文献。

背景技术

成体干细胞在动物体的一生当中扮演着维持组织动态平衡及再生的角色，特别的是小鼠的毛囊组织提供了一种研究组织再生机制的模型系统，该毛囊组织是包含三个区段：下区段(毛囊球)、中间区段(毛囊隆突及毛囊峡部)及上区段(毛囊漏斗)。在初期的毛囊型态发生(morphogenesis)之后，毛囊的下区段会进行重复的生长循环，包含衰退期(catagen)、静止期(telogen)及生长期(anagen)，支持此再生循环过程为驻留在隆突部(bulge)的特化区位内之毛囊干细胞(HFSC)的多元分化潜能和自我更新(self-renew)能力。

在静止期的过程中，毛囊干细胞(Bu-SCs)与位于隆突部下方，称作次级毛胚(Hairgerm,Hg)的一簇细胞都会处于静止的状态，而毛胚是与名为真皮乳突细胞(dermalpapillae,DP)的间叶细胞群(mesenchymal cells)相比邻。当生长期开始时，毛胚会受真皮乳突细胞及周围微环境的讯号诱导而早于毛囊干细胞被活化，增生的毛胚随后生成毛囊之基质细胞(matrix cells)，该基质细胞是一种毛囊的短暂增殖细胞(transit-amplifyingcells,TACs)，且具有不同于毛囊干细胞及毛胚之独特分子标记，基质细胞在生长期的过程中接着增生并分化为发干(hair shaft)及内根鞘(inner root sheath,IRS)。毛囊干细胞在生长期的活化会慢上毛胚1-2天，而活化后的毛囊干细胞不仅会形成向外展延之外根鞘(outer root sheath,IRS)，亦会进行自我更新以补充消耗的毛囊干细胞。当毛囊生长进入到衰退期时，包含间质细胞及外根鞘之毛发子代(hair progeny)开始产生细胞凋亡的现象，同时残余的上皮索(epithelial strand)与真皮乳突细胞共同向上收缩。在衰退期与静止期之间的过渡期间，一些位置较靠近上部且在衰退期后仍然存活的外根鞘细胞，将成为新的毛囊隆突部及毛胚，以供下一次毛发周期中使用。

在哺乳类动物当中，目前已经有四种Notch受体(Notch 1-4)及五种典型的Notch配体(Jagged 1-2,Delta 1,3及4)被鉴定出来，细胞间Notch配体及受体之间的交互作用将导致Notch受体一连串的蛋白酶水解反应，进而生成Notch细胞内片段(Notchintracellular domain,NICD)，而形成之Notch细胞内片段接着转位至细胞核内与Rbpj蛋白质及MamL蛋白质进行结合，以活化其下游包含转录抑制子Hes基因及Hey基因家族或其他之效应子(effectors)。Notch蛋白的讯号传递是经由Notch受体之细胞外片段的糖化(glycosylation)所调控，其中如蛋白质O-岩藻糖基转移酶-1(protein O-fucosyltransferase 1,Pofut1)，其可借由转移O-岩藻糖至Notch受体之细胞外片段中EGF-like repeats的特别共有序列之上以进行修饰。研究指出此修饰作用能使Notch配体-受体之结合作用效率提高，且使讯息传导更具效率。反之，小鼠胚胎缺乏蛋白质O-岩藻糖基转移酶-1时，则其表现型如同缺乏早老素基因(Presenilins)和重组结合蛋白抑制子基因(Rbpj)等Notch讯息传递核心的表现型一样有重大发育缺陷。