[发明专利]包含腺病毒载体的药物组合物

说明书

本发明涉及在有无定形糖和低盐浓度存在下腺病毒载体在水性混合物或冷冻干燥的组合物中的制剂、它的配制以及用于得到所述干燥的组合物的方法。

本发明涉及腺病毒载体在水性混合物或冷冻干燥的组合物中的制剂、它的配制以及用于得到所述干燥的组合物的方法。

背景

腺病毒载体代表借此将编码治疗性蛋白的核酸序列掺入腺病毒基因组中的治疗性蛋白递送平台，当将腺病毒颗粒施用给治疗的对象时，所述腺病毒基因组被表达。在本领域中已经存在开发腺病毒载体的稳定制剂的挑战，所述稳定制剂允许在可接受的贮存温度以相当大的贮存期限贮存。

已经报道了人腺病毒载体的稳定制剂，诸如R.K Evans等人(‘Development ofstable Liquid Formulations for Adenovirus-Based Vaccines’Journal ofPharmaceutical Sciences (2004)第93卷, 第10期, 2458-2475)所述。但是，本领域中仍然需要保持腺病毒载体的稳定性的制剂。

发明概述

发明人令人惊讶地发现，腺病毒载体可以对盐诸如氯化钠的存在是特别敏感的。因此，本发明提供了用于配制猿猴腺病毒载体的具有低盐浓度、特别是具有等于或低于50mM的氯化钠浓度的水性混合物和通过低压冻干法从所述水性混合物得到的冷冻干燥的组合物(在下文中被称作“经干燥的组合物”)。本发明还提供了使用所述冷冻干燥的组合物的方法，其中用低盐水性液体例如注射用水或非离子等张剂（isotonifying agent）的水溶液重构所述组合物。

另外，已经发现，包括无定形糖海藻糖作为冷冻保护剂对猿猴腺病毒载体颗粒的稳定性具有其它有利影响。因此，本发明提供了包含无定形糖海藻糖或海藻糖与另一种无定形糖的组合作为冷冻保护剂的水性混合物和经干燥的组合物。

在第二方面，本发明提供了在冷冻阶段中使用退火步骤、由此大幅增加腺病毒颗粒在冷冻干燥中的稳定性的腺病毒载体组合物的冷冻干燥方法。

附图说明

图1解释了在实施例1中使用的冷冻干燥循环。

图2解释了在实施例2中使用的冷冻干燥循环。

图3解释了在实验4中得到的动态光散射(DLS)数据：子图I -组合物(a)；子图II -组合物(b)；子图III：组合物(c)。

图4解释了在实验5中得到的PicoGreen^®®数据：o -注射用水(WFI)，x - NaCl 30mM，□- NaCl 150mM，◊- 蔗糖9.25%，- 海藻糖9.25%；子图I - 在T1m4；子图II - 在T2m4。

图5解释了在实施例6中使用的冷冻干燥循环。

图6解释了在实验6中得到的PicoGreen^®数据：- 对照腺病毒储备物， - 阴性对照降解的腺病毒储备物，x - 用通过冷冻干燥循环I得到的样品得到的数据，o - 用通过冷冻干燥循环II得到的样品得到的数据。

图7解释了在实施例6中得到的感染性数据：- 对照腺病毒储备物， - 阴性对照降解的腺病毒储备物，x - 用通过冷冻干燥循环I得到的样品得到的数据，o - 用通过冷冻干燥循环II得到的样品得到的数据。