[发明专利]治疗1B型PHA的环状多肽

说明书

包括氨基酸序列SEQ ID NO:1 Gly‑Gln‑Arg‑Glu‑Thr‑Pro‑Glu‑Gly‑Ala‑Glu‑Ala‑Lys‑Pro‑Trp‑Tyr中的至少6个连续氨基酸的环状多肽，用于治疗常染色体隐性1型假性醛固酮减少症(1B型PHA)或用于恢复功能丧失突变型ENaC的Na⁺离子运输能力。

技术领域

本发明涉及环状多肽及它们在治疗常染色体隐性1型假性醛固酮减少症(1B型PHA)中的用途或用于恢复功能丧失突变型ENaC的Na⁺离子运输能力的用途。

背景技术

常染色体隐性(AR)1型假性醛固酮减少症，(1B型PHA)是一种罕见的危及生命的疾病，其在刚出生的前几天呈现出无法茁壮成长、体重减轻、盐耗症、高钾血症和代谢性酸中毒。该病症在1958年被第一次表征(Cheek和Perry，1958)。常染色体隐性1型假性醛固酮减少症是在肾脏、结肠、唾液和汗腺以及肺中存在的钠离子通道(ENaC)已经丧失了促进钠离子(Na⁺离子)跨越细胞层运动的功能而危及生命的一种病症。功能丧失型ENaC导致尿液和粪便中缺失钠离子并且造成体内严重的盐失衡。主要特征是血液中含有低水平的钠(低钠血症)和高水平的钾(高钾血症)。这种紊乱涉及多个器官系统，因此也被称为系统性1型PHA而使其区别于比较温和的常染色体显性(AD)或肾性1型PHA，在肾性1型PHA情况下盐损失主要局限于肾脏且是由不同基因的突变所引起的(Riepe，2009)。根据对Na的需求、对电解质失衡管理的难易程度、汗液试验结果和基因检测可以区分肾性1型PHA和系统性1型PHA(Amin等人，2013)。值得注意的是，患有系统性而非肾性假性醛固酮减少症的儿童常伴有病因不明的下呼吸道疾病且常被误诊为患有囊胞性纤维症(Hanukoglu等人，1994；Marthinsen等人，1998；Huber等人，2010。)

首次诊断患有1b型PHA的新生儿典型地具有升高的肾素值和醛固酮值，但不能维持血压。1B型PHA患者的实验室评估显示出增加的血浆肾素活性，具有高血清醛固酮浓度和已经提到的低钠血症以及高钾血症。对高钾血症进行积极盐置换和控制是必要的以确保存活下来。

常染色体隐性I型假性醛固酮减少症(1B型PHA)是由编码上皮钠通道(ENaC)的亚基(α亚基、β亚基、γ亚基)的三种基因中的任意一种的纯合突变和复合杂合突变引起的。

由于编码上皮钠通道(ENaC)的α亚基、β亚基和γ亚基的三种基因中的任意一种的突变，因此表达突变体氨基酸序列的ENaC蛋白是不完整的或不同于成熟(非突变型)ENaC。突变型ENaC几乎是无活性的且并不促进钠离子跨越细胞和细胞膜的运输。

系统性1型PHA的临床表现发生在新生儿阶段，其通常是根据汗液中Na浓度升高以及鼻腔或直肠中缺乏经上皮压差而做出诊断(Riepe，2009)。临床表型为严重的肾性盐耗、高钾血症、代谢性酸中毒以及血浆肾素和醛固酮水平升高中的一种。患有AR1型PHA的儿童常常表现出由Na-依赖性体液吸收减少和气道表面体液体积变大引起的肺部并发症(Kerem等人，1999)。呼吸系统症状的发作通常在出生几周或几个月内，并经常观察到持续性鼻溢、复发性耳部和鼻窦感染、胸闷、咳嗽和呼吸急促(通常伴随有发热、喘鸣和湿啰音)。在每年可能会发作几次的呼吸系统疾病发作期间，患者的胸部X-射线结果可能显示出支气管增厚、肺膨胀不全和/或小绒毛浸润(Thomas等人，2002)。肺部并发症有时是致命的(Sharma等人，2013)。

常染色体隐性I型假性醛固酮减少症是一种终身疾病且随着时间推移没有什么改善(Zennaro等人，2004)。患有1B型PHA的患者都面临着在他们整个人生中都伴随有严重高钾血症和脱水症的危及生命的失盐危象。

现阶段，1B型PHA的治疗仅限于对体液和电解质的管理。目前1B型PHA的对症治疗是减少过量肺部液体的β2受体激动剂疗法与恢复电解质平衡的对高钾血症的积极盐置换和控制相结合。

发明内容