[发明专利]药物组合物和涂料

说明书

根据本发明，提供了将紫杉醇递送至组织的医疗装置，所述装置具有施加到该装置表面的涂料层，所述涂料层包含组分i)、ii)和iii)，其中：组分i)是紫杉醇的治疗剂；并且组分ii)是脲或其药学上可接受的盐、或脲衍生物或其药学上可接受的盐；并且组分iii)是琥珀酸、戊二酸、或咖啡因，或其任一的药学上可接受的盐。

技术领域

本发明涉及固体含紫杉醇组合物、具有固体含紫杉醇组合物的涂料的医疗装置、和用于制造该组合物和涂料的方法。

发明背景

通过将医疗装置引入人的血管系统来治疗各种医疗病症越来越常见。例如，用于治疗血管疾病的医疗装置包括支架、支架移植物、移植物、导管、气囊导管、导线、插管等。

在局部血管疾病的情况中，可能不希望全身给予药物，因为药物可能对非治疗目标的身体部分有不想要的影响，或者因为带病血管系统的治疗需要可能无法通过全身给药实现的高浓度药物。因此，通常需要以局部方式向血管组织给予药物。用于局部药物递送的几种装置是已知的，包括用可洗脱药物涂覆的支架(也称为药物洗脱支架(DES))，和用可洗脱药物涂覆的气囊导管(也称为药物洗脱气囊(DEB))。

使用各种涂覆技术在DEB和DES上涂覆药物。当将药物洗脱装置插入血管器官时，药物可缓慢释放到周围血管组织中，以提供长期治疗效果。或者，药物可从涂料快速释放，植入后不久就仅有最少量的药物残留在装置上。若医疗装置不是永久植入，则快速药物释放特性的涂料特别有优势，因该情况中需要在治疗时将药物快速递送至血管组织。

基于非支架的局部递送系统(例如DEB)在治疗血管疾病中也是有效的。当将DEB插入患者靶位置并在靶位置膨胀时治疗开始，其中DEB压向血管组织以递送药物。使用DEB时，在膨胀之前涂料中的药物保留在气囊表面，并且在膨胀时快速释放并转移至血管组织是有优势的。

使用药物洗脱装置进行血管疾病的局部治疗的潜在缺点之一是远离靶位置的不希望的药物释放。这种不希望的释放可在从包装移出和插入身体期间、跟踪治疗位置和在治疗位置处放置、装置扩张或展开期间发生，或随着装置退出身体而在治疗后发生。该不希望的释放可导致涂料的物理移位、药物扩散、装置与治疗位置附近的区域接触，或由于血流而将药物洗离装置的表面。

常用于血管疾病的局部治疗的药物是紫杉醇。紫杉醇可使用各种涂覆技术涂覆到医疗装置上。一种技术涉及将紫杉醇与赋形剂使用粉末方法以干燥形式结合，或使用溶剂方法在溶液或在悬液中结合。然后，将紫杉醇-赋形剂组合以粉末形式、或通过施涂溶液或悬液之后进行干燥步骤来施涂于医疗装置表面。

当产生紫杉醇-赋形剂组合时，以及当将该组合涂覆至医疗装置上时，有多种必须考虑的因素。通常，将药物和赋形剂结合，并且用药物-赋形剂组合来涂覆医疗装置是一种复杂的技术。它们包括常见的配制困难(如口服或可注射药物的配制困难)，以及维持附着于医疗装置直至其达到目标部位并随后以需要的释放和吸附动力学将药物递送至目标组织的其他困难。

现在美敦力公司(Medtronic)以商品名IN.PACT Admiral药物涂覆气囊(IN.PACTAdmiral Drug-Coated Balloon)销售的市售可购的紫杉醇洗脱装置是具有涂料的气囊，所述涂料是含紫杉醇和脲的制剂。

US2011/0295200(Speck等人)描述了用水合晶体形式或水合溶剂化晶体形式的紫杉醇所覆盖的导管气囊，据说其在干预位置具有治疗有效量的紫杉醇的立即释放和生物利用度。在一实施方式中，导管气囊通过如下进行涂覆：在脲存在下将紫杉醇溶解于水性溶剂中，然后用溶液完全或部分润湿气囊表面，然后使得溶剂蒸发。应注意，在气囊表面的紫杉醇涂料层中存在脲时，促进了药物从表面释放。