[发明专利]游离DNA的片段化模式的分析

权利要求书

1.分析生物样品以确定来自包括第一组织类型的多个组织类型的游离DNA分子的混合物中的所述第一组织类型的比例贡献的分类的非诊断目的的方法，所述生物样品包括所述混合物，所述方法包括：

识别所述第一组织类型的游离DNA分子的末端以高于阈值的比率出现的基因组位置的第一集合；

通过计算机系统分析来自个体的所述生物样品的第一多个游离DNA分子，其中分析游离DNA分子包括：

确定对应于所述游离DNA分子的至少一个末端的参考基因组中的基因组位置；

基于所述第一多个游离DNA分子的所述分析，确定第一数目的所述第一多个游离DNA分子结束于多个窗口中的一个内，每一窗口包括所述基因组位置的第一集合中的至少一个；

通过使用游离DNA分子的第二数目对所述第一多个游离DNA分子的所述第一数目进行标准化来计算结束于所述多个窗口中的一个内的所述第一多个游离DNA分子的相对丰度，其中所述第二数目的游离DNA分子包括结束于基因组位置的第二集合处的游离DNA分子，所述基因组位置的第二集合在包括所述基因组位置的第一集合的所述多个窗口之外；和

通过比较所述相对丰度与一个或多个校准值确定所述第一组织类型的所述比例贡献的分类，所述校准值由一个或多个已知所述第一组织类型的比例贡献的校准样品确定。

2.根据权利要求1所述的方法，其中识别所述基因组位置的第一集合包括：

通过计算机系统分析来自至少一个第一额外样品的第二多个游离DNA分子以识别所述第二多个游离DNA分子的结束位置，其中已知所述至少一个第一额外样品包括所述第一组织类型且与所述生物样品属于相同样品类型；

对于多个基因组窗口中的每个基因组窗口：

计算结束于所述基因组窗口上的所述第二多个游离DNA分子的对应数目；且

比较所述对应数目与参考值以确定结束于所述基因组窗口内的一个或多个基因组位置上的游离DNA分子的比率是否高于所述阈值。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述多个基因组窗口中的第一基因组窗口具有大于一个基因组位置的宽度，且其中当所述对应数目超过所述参考值时，将所述第一基因组窗口内的所述基因组位置中的每一个识别为具有高于所述阈值的结束于所述基因组位置上的游离DNA分子的比率。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述基因组位置的第一集合具有所述对应数目的最高N值，其中N为至少10,000。

5.根据权利要求2所述的方法，其还包括：

确定所述第二多个游离DNA分子中的每一个的尺寸，其中识别所述基因组位置的第一集合还包括：

确定所述第二多个游离DNA分子中结束于第一基因组窗口内的游离DNA分子的尺寸分布的第一统计值，所述第一基因组窗口经确定具有高于所述阈值的比率；

比较所述第一统计值与尺寸阈值；且

当所述第一统计值不超过所述尺寸阈值时，从所述基因组位置的第一集合排除所述第一基因组窗口。

6.根据权利要求2所述的方法，其中所述一个或多个校准样品包括所述至少一个第一额外样品。

7.根据权利要求6所述的方法，其还包括：

对于一个或多个校准样品中的每一个：

测量所述第一组织类型的对应比例贡献；且

使用结束于与所述基因组位置的第一集合相对应的所述多个窗口内的所述第二多个游离DNA分子的所述对应数目确定对应相对丰度，借此获得一个或多个校准数据点，其中每个校准数据点指定所述第一组织类型对所述至少一个第一额外样品的经测量的比例贡献和所述对应相对丰度。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述一个或多个校准数据点是多个校准数据点，所述多个校准数据点形成接近所述多个校准数据点的校准函数。

9.根据权利要求2所述的方法，其中所述基因组位置的第一集合的每个基因组位置具有至少指定数目的结束于所述基因组位置上的所述第二多个游离DNA分子中的游离DNA分子。