[发明专利]用于活性剂的淋巴递送的方法

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求均具有2015年7月24日的申请日的美国临时专利申请62/196,558和62/196,568的优先权，所述两个临时专利申请均以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明涉及通过皮肤递送药剂。用于递送药剂诸如生物活性剂的方法是本发明所考虑的。具体地讲，描述了用于将药剂递送至表皮的一个或多个区并因此递送至淋巴系统的方法。

背景技术

将药物递送至淋巴系统已经被认识到是治疗许多疾病的基本机制。然而，淋巴管的生理学和流体静力学使得目前的方法学无法有效地将药物靶向并直接递送到淋巴系统。许多目前使用的方法首先靶向血液系统，血液以低速率从毛细血管中移出、进入间质组织并进入淋巴系统。这些方法依赖于特定的药物化学修饰或药物脂质或纳米载体。

淋巴系统是免疫系统的主要组成部分之一。它在从间质组织转运免疫原、病原体、体液和包括蛋白质和脂肪颗粒在内的颗粒物方面具有重要作用。淋巴管长期以来也被认为在免疫和许多疾病病症中具有重要作用。淋巴管既是发生某些癌症也是发生原发性肿瘤转移性传播的主要途径。例如，据估计，淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤和BIT细胞瘤)占所有癌症发生率的至少5％，并且占所有血液癌症的一半以上。另外，最常见的转移途径是来自原发性肿瘤的恶性细胞进入淋巴系统，并在远处位置和其他器官组织播种继发性肿瘤。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，如果在肺内的淋巴结中发现肿瘤，则术后存活率下降约一半，而如果涉及肺外的淋巴结(纵隔)则下降另一半。

在感染和慢性疾病引起的炎症发作过程中，淋巴管也已知起着重要作用。感染期间，在生理上需要间质液引流来清除和过滤有害微生物、受损细胞和有毒副产物。作为响应，局部淋巴管经受强烈的炎症诱导的淋巴管生成(即毛细淋巴管生长和扩张)。通常情况下，炎症状态的存在会导致淋巴结肿大或淋巴结炎。此外，已知淋巴管生成和淋巴结炎的生理反应在包括类风湿性关节炎、糖尿病、炎性肠病和慢性移植排斥在内的几类慢性疾病中是重要的。

向淋巴管系统递送的非靶向尝试包括不同的肠胃外施用方法：静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)、肌内(i.m.)或皮内(i.d.)，或经口递送方法。这些方法中的每一种具有不同的淋巴吸收水平，这可能取决于注射部位、测试动物的生理学以及具有高度可变吸收动力学的淋巴管的整体生理学。经口或静脉递送的药物首先进入血液系统，这导致全身性分布到不同的器官，而经口递送的药物通常遭受首过代谢作用。用于淋巴递送的其他肠胃外施用方法(s.c.、i.m.和i.d.)不一致且不可重现。一项这样的研究发现，重组干扰素α-2a在s.c.或i.d.注射到羊插管腿中之后以高水平位于淋巴内，参见Supersaxo,A.等,Pharm.Res.,5(8),472-476(1988)。然而，这些结果在使用兔子的其他研究中在s.c.施用之后不能被复制(参见Yoshikawa,H.等,J Pharmacobio-Dyn.,8(3),206-210(1985)。

已经进行了各种第二代靶向递送尝试以使用基于载体的系统来靶向淋巴管，其包括经淋巴药物递送系统(例如，脂质体和基于脂质的纳米制剂)、微米或纳米颗粒载体、大分子聚合物、聚合物胶束、活性碳、硅和O/W或W/O纳米乳以及基于抗体的淋巴靶向，参见例如Xie等,Expert Opin.Drug Deliv.,6(8),25785-792(2009)以及Zhang和Wei-Yue.,Cancer Biol Med.,(11),247-254(2014)。

通常，这些载体系统经由传统的i.v.、s.c.、i.d.或i.m.途径注射到体内或口服。如上所讨论，i.v.和经口施用途径导致淋巴吸收不良，因为这些施用的载体可能被全身性稀释，并且还必需首先离开血液系统才能进入淋巴管。与脂质体和纳米颗粒制剂相关的已知问题包括低淋巴摄取率和不可预测的药物释放速率，这要求针对要递送的每种药物开发高度特异的脂质体制剂。此外，注射的脂质体载体经常卡在间质组织内而不能进入淋巴系统，需要巨噬细胞介导的转运的第二机制，参见Oussoren等,Adv.Drug Deliv.Rev.,50(1-2),143-156(2001)。