[发明专利]小檗碱制剂的治疗用途

说明书

背景技术

具有相同的症状相似性和可能的病理原因的红面相关皮肤病症(red face related skin disorder)包括红斑痤疮、寻常性痤疮、脂溢性皮炎、光照性皮炎和接触性皮炎。这些红面相关病况的范围可以从热感和敏感到潮红或强烈敏感程度的灼热。具有红面相关皮肤病症的患者通常对环境和局部因素表现出极度敏感性。类固醇诱导的红斑痤疮样皮炎(或类固醇红斑痤疮)是丘疹性或脓疱性病变(lesion)，具有红斑和水肿性基底，伴或不伴有毛细血管扩张，这是由于局部类固醇长时间应用于面部引起的或是局部类固醇中止后的回弹病况。

皮肤毒性是已知的与靶向疗法或免疫疗法相关的皮肤不良事件，并且与红面相关皮肤病症具有类似症状和可能的病理原因。靶向疗法如表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、多酪氨酸激酶(MTK)抑制剂、MEK抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、蛋白激酶B(AKT)抑制剂、BRAF抑制剂、HER2抑制剂、多激酶血管生成抑制剂、mTOR抑制剂、ALK/c-met抑制剂、多激酶Abl抑制剂、BTK抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和类视黄醇X受体(RXR)激动剂；免疫疗法如癌症疫苗、细胞因子试剂(例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，干扰素和白细胞介素-2(IL-2))、细胞疗法(例如，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、T细胞受体(TCR)工程化的外周血淋巴细胞(PBL)和嵌合抗原受体(CAR)工程化的PBL)、免疫检查点蛋白抑制剂(例如，PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、BTLA、VISTA和TIGIT)和免疫检查点蛋白刺激物(例如，CD28、ICOS、4-1BB、OX40、BITR、CD27、TWEAKR、HVEM、TIM-1和CD-40)；或任意上述疗法的组合可诱发毒性反应，包括丘疹脓疱性疹(papulopustular rash)、斑状丘疹(maculopapular rash)、红斑、毛细血管扩张潮红、甲沟炎和龟裂、毛发变化、干燥病、粘膜炎、瘙痒症和手足皮肤反应，在90％以上的患者中会发生这些，并且还可能与细菌重叠感染，所述细菌如金黄色葡萄球菌(Wollenberg,Kroth等人，Cutaneous side effects of EGFR inhibitors--appearance and management,Dtsch Med Wochenschr 2010；Lacouture,Maitland等人，A proposed EGFR inhibitor dermatologic adverse event-specific grading scale from the MASCC skin toxicity study group,Support Care Cancer,2010；Curry,Torres-Cabala等人，Dermatologic toxicities to targeted cancer therapy:shared clinical and histologic adverse skin reactions,International Journal of Dermatology,2014；Jeffrey S.Weber等人，Toxicities of Immunotherapy for the Practitioner,Journal of Clinical Oncology,Vol.33,2015；Grace K.Dy and Alex A.Adjei,Understanding,Recognizing,and Managing Toxicities of Targeted Anticancer Therapies,CA Cancer J Clin,Vol.63,2013；Ahmad Tarhini,Immune-Mediated Adverse Events Associated with Ipilimumab CTLA-4Blockade Therapy:The Underlying Mechanisms and Clinical Management,Scientifica,2013；J Larkin等人，Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma,N.Engl.J.Med.,Vol.373,2015)。这种皮肤毒性的组织病理学发现显示经常涉及炎症并导致痤疮样皮疹。丘疹脓疱性疹在EGFR抑制剂如西妥昔单抗(cetuximab)(83％的患者)和阿法替尼(90％的患者)，以及MEK抑制剂如司美替尼(selumetinib)(93％的患者)和曲美替尼(trametinib)(80％的患者)疗法中报道更频繁。斑状丘疹更常见地与PI3K抑制剂如BKM-120(37％的患者)、MK2206(52％的患者)疗法、免疫检查点蛋白抑制剂如抗CTLA-4抑制剂易普利姆玛(ipilimumab)(33％的患者)、抗PD-1抑制剂nivolumab(26％的患者)或易普利姆玛和nivolimumab的组合(超过40％的患者)一起描述。