[发明专利]组织因子途径抑制剂抗体及其用途

权利要求书

1.一种特异性结合组织因子途径抑制剂的Kunitz结构域2的表位的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体选自由包含以下的抗体所组成的组：

(a)包含重链可变区(VH)互补决定区1(CDR-H1)、CDR-H2及CDR-H3的VH，所述CDR-H1如SEQ ID NO：38所示，所述CDR-H2如SEQ ID NO：39所示且所述CDR-H3如SEQ ID NO：40所示，以及包含轻链可变区(VL)互补决定区1(CDR-L1)、CDR-L2及CDR-L3的VL，所述CDR-L1如SEQID NO：33所示，所述CDR-L2如SEQ ID NO：34所示且所述CDR-L3如SEQ ID NO：35所示，其中所述抗体或其抗原结合片段以1×10^-8M至1×10^-10M的结合亲和性(Kd)值结合组织因子途径抑制剂；

(b)如SEQ ID NO：41的氨基酸序列所示的VH，以及如SEQ ID NO：36的氨基酸序列所示的VL；

(c)如SEQ ID NO：63的氨基酸序列所示的VH，以及如SEQ ID NO：36的氨基酸序列所示的VL；

(d)如SEQ ID NO：64的氨基酸序列所示的重链，以及如SEQ ID NO：37的氨基酸序列所示的轻链；

(e)如SEQ ID NO：42的氨基酸序列所示的重链，以及如SEQ ID NO：37的氨基酸序列所示的轻链。

2.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段由重链和轻链组成，所述重链由SEQ ID NO：64的氨基酸序列组成，且所述轻链由SEQ ID NO：37的氨基酸序列组成。

3.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述表位包含根据SEQ ID NO：2编号的选自以下组的残基：Ile105、Arg107、Leu131、Cys106、Gly108、Cys130、Gly132、Asp102、Arg112、Tyr127、Gly129、Met134和Glu138。

4.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段：(i)减少如基于血浆的稀释凝血酶原时间测定所测量的凝血时间；(ii)减少如通过血栓消融术测量的全血凝血时间；(iii)增加凝血酶产生；(iv)增加在组织因子途径抑制剂的存在下的FXa活性；(ⅴ)增强在组织因子途径抑制剂的存在下的血小板积累；和/或(vi)增加在组织因子途径抑制剂的存在下的纤维蛋白产生。

5.权利要求4的抗体或其抗原结合片段，其中所述血浆或全血缺乏因子VIII或因子IX。

6.一种分离的核酸分子，其包含编码权利要求1的抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列。

7.权利要求6的核酸分子，其中所述核苷酸序列编码VH和VL，所述VH包含CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3且所述VL包含CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，所述CDR-H1如SEQ ID NO：38所示，所述CDR-H2如SEQ ID NO：39所示且所述CDR-H3如SEQ ID NO：40所示，且所述CDR-L1如SEQ IDNO：33所示，所述CDR-L2如SEQ ID NO：34所示且所述CDR-L3如SEQ ID NO：35所示。

8.权利要求6的核酸分子，其中所述核苷酸序列编码如SEQ ID NO：63的氨基酸序列所示的VH及如SEQ ID NO：36的氨基酸序列所示的VL。

9.权利要求6的核酸分子，其包含选自以下组的核苷酸序列：

(a)SEQ ID NO：175的序列；

(b)SEQ ID NO：176的序列；

(c)SEQ ID NO：177的序列；

(d)SEQ ID NO：178的序列；

(e)存在于以ATCC编号PTA-122328保藏的质粒的插入片段序列；及

(f)存在于以ATCC编号PTA-122329保藏的质粒的插入片段序列。