[发明专利]用于抑制ASC的表达、NLRP3的表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的双醋瑞因或其类似物

说明书

提供了使用双醋瑞因或其类似物来抑制ASC的表达、NLRP3的表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的方法。还提供了使用双醋瑞因或其类似物来治疗和/或预防由ASC和/或NLRP3、和/或由NLRP3炎性复合体的形成介导的病症的方法和组合物。

技术领域

本发明涉及用于抑制ASC(含有半胱天冬酶募集结构域[CARD]的凋亡相关斑点样蛋白)的表达、NLRP3(NLR家族，含有3的比林(pyrin)结构域)的表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的方法。特别地，本发明涉及使用双醋瑞因或其类似物来治疗和/或预防由ASC和/或NLRP3、和/或由NLRP3炎性复合体的形成介导的病症的方法。还提供了含有双醋瑞因或其类似物的药物组合物。

背景技术

核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLR)是进化上保守的具有三联结构的胞质受体家族，其具有相同的中央核苷酸结合和寡聚化(NACHT)结构域，其两翼通常为C-末端富亮氨酸重复(LRR)结构域和N-末端效应子pyrin结构域(PYD)或半胱天冬酶募集结构域(CARD)。一旦被病原体相关分子或损伤相关分子激活，则NLR寡聚化并募集衔接蛋白ASC和半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶酶原-1(procaspase-1)并形成炎性复合体，导致半胱天冬酶-1的自催化和活化。活化的半胱天冬酶-1最终将前体促炎细胞因子前体IL-1β和前体IL-18裂解成其成熟的分泌形式。

从NLR形成炎性复合体已涉及多种疾病的发病机理，包括遗传性自体炎性病况以及慢性疾病。特别地，它已经与如阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、代谢综合征、年龄相关性黄斑变性等疾病有关联。

基于上述机制，抑制NLR或ASC以及炎性复合体的形成已被认为是治疗由这些蛋白介导的疾病的潜在方式(Ozaki等人，Journal of Inflammation Research 2015,8:15-27)。

美国公开号2014/0199320公开了通过由包括IL-1β抑制剂在内的多种抑制剂来抑制IL-1β、NLRP3、ASC、IL-1受体1型、半胱天冬酶-1或组织蛋白酶B来治疗痤疮的方法。然而，其侧重于抑制IL-1β而不是NLRP3和ASC，因此没有给出哪种抑制剂对NLRP3和ASC具有直接抑制作用的线索。

此外，已经开发了许多靶向IL-1β和IL-18(来自炎性体活化的产物)的试剂以治疗炎性疾病，包括阿那白滞素(anakinra)(重组IL-1受体拮抗剂)、卡那(canakinumab)奴单抗(IL-1β抗体)、列洛西普(rilonacept)(可溶性诱饵IL-1受体)、IL-18结合蛋白、可溶性IL-18受体和抗IL-18受体单克隆抗体，但是这些试剂抑制IL-1β或IL-18，而非NLRP3和ASC。

因此，本领域仍然需要能够抑制NLR或ASC并抑制炎性复合体的形成的具体方法和化合物。

发明内容

本发明的发明人发现，双醋瑞因及其类似物是ASC和NLR(特别是NLRP3)表达的优良抑制剂，因此能够减少炎性复合体的形成。因此，双醋瑞因及其类似物可用于治疗和/或预防由ASC和/或NLR介导的病症。

本发明的主要目的是提供一种抑制细胞中ASC表达、NLRP3表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的方法，其包括使细胞与选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其盐、酯和前药(以下称为“双醋瑞因或其类似物”)组成的组的化合物接触。

本发明的另一目的是提供一种在需要其的受试者中抑制ASC表达、NLRP3表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的方法，其包括对所述受试者施用双醋瑞因或其类似物。

本发明的又一个目的是提供一种在需要其的受试者中治疗和/或预防由ASC和/或NLRP3介导的，和/或由NLRP3炎性复合体的形成介导的病症的方法，其包括对所述受试者施用双醋瑞因或其类似物。

在下面的段落及附图中描述了用于实施本发明的详细技术和优选实施方案。

附图说明