[发明专利]治疗原发性局灶节段性肾小球硬化的方法

说明书

一种治疗具有APOL1变体的患者中的原发性局灶节段性肾小球硬化的方法，包括对所述患者静脉内施用TGFβ拮抗剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求申请日为的2015年6月19目的美国临时申请No.62/182,102的优先权。上述相关申请在此通过提述以其整体并入。

美国专利No.7,723,486、美国专利No.8,383,780、及美国专利No.8,591,901同样在此通过提述各自以其整体并入。

发明领域

本发明涉及治疗原发性局灶节段性肾小球硬化(原发性FSGS)和/或改善一个或多个原发性FSGS相关症状的方法，包括将TGFβ拮抗剂施用于对其有需要的患者。具体而言，所述方法涉及将包含治疗有效量的夫苏木单抗(fresolimumab)的药物配制物施用于原发性FSGS患者(例如具有遗传变体的患者，所述遗传变体与患有或患上原发性FSGS的风险升高相关)，以使患者可以从中获益。

发明背景

局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是一种临床实体，其通过肾小球的逐步纤维化影响肾功能。FSGS不是单一疾病，而是在肾组织活检中鉴定出的异质性(heterogeneous)临床病理学过程，所述肾组织活检通常在蛋白尿或肾病综合征患者中进行。原发性(或特发性)局灶节段性肾小球硬化(下文称“原发性FSGS”)是一种基于临床病理学发现而诊断的肾脏疾病。原发性FSGS具有独特的组织病理学表现，其特征是部分肾小球丛的透明变性和硬化，免疫复合体的最小沉积、以及内脏上皮细胞(足细胞)足突过程(foot processes)的消失(effacement)。大部分的FSGS病例特征为逐渐的肾纤维化和肾功能稳定退化。

局灶节段性肾小球硬化通常表现为肾病综合征：蛋白尿≥3.0g/24小时，伴有指征/症状包括低白蛋白血症、水肿和高脂血症。肾病综合征的具体致病原因有很多，包括肾脏疾病如微小病变型肾病、局灶肾小球硬化、和膜性肾病。肾病综合征还能由系统性疾病引起，所述系统性疾病除肾脏外还影响其他器官，如糖尿病、淀粉样变性、和红斑狼疮。值得注意的是，肾病综合征可以影响成人和儿童，影响两种性别及任何种族。

肾病综合征可以是原发性的，特定针对肾脏的疾病，或可以是继发性的，系统性一般疾病的肾脏发病表现。在所有情况下，肾小球损伤是基本特征。肾病综合征的原发性病因包括如下(大体按发病率顺序)：微小病变型肾病、局灶肾小球硬化、膜性肾病、和遗传性肾病。继发性病因包括如下(大体按发病率顺序)：糖尿病、红斑狼疮、淀粉样变性和病变蛋白血(paraproteinemias)、病毒感染(例如乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒[HIV])、和先兆子痫(preeclampsia)。

原发性FSGS是一种进展性疾病，其对于生活质量、发病率和死亡率有重大影响。原发性FSGS通过肾脏活检确证，所述肾脏活检显示局灶(涉及一些但非全部肾小球)和节段性(涉及任何单个肾小球的部分)模式的肾小球瘢痕形成。患者可能具有深度水肿，其可能导致数公升流体的滞留，影响运动力和日常活动。如果放任不治疗的话，原发性FSGS仅在少数患者(＜5％)中自发缓解，而其通常导致肾功能的相对快速下降，引起终末期肾脏疾病(EndStage Renal Disease，下文称“ESRD”)并需要进行透析或移植。肾脏疾病进展随之引起副发病变(co-morbidities)，如高血压和心血管风险，其被肾病综合征患者中所见的高脂血症进一步放大。

快速进展至ESRD的最重要的预后因子之一是蛋白尿程度。蛋白尿能以多种形式及不同的严重程度发生。例如，可以基于分泌的蛋白量(肾病的或非肾病的)、分泌的蛋白类型(白蛋白尿或低分子量蛋白尿)、或基础的病理学损害(肾小球的或非肾小球的)对蛋白尿进行分类。