[发明专利]富马酸二甲酯颗粒和其药物组合物

说明书

相关申请的引用

本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款(35U.S.C.§119(e))要求2015年6月17日提交的美国临时申请号62/181,061的提交日期的权益，所述申请的全部内容(包括所有附图、公式、说明书和权利要求书)以引用的方式并入本文。

发明领域

本发明总体上涉及富马酸二甲酯颗粒、其药物组合物及其用途。

发明背景

TECFIDERA^TM已被美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于治疗患有复发型多发性硬化症(MS)的患者。TECFIDERA^TM含有富马酸二甲酯(DMF)，其具有以下结构：

TECFIDERA^TM的起始剂量为每天两次口服120mg。7天后，剂量将增加至每天两次口服240mg的维持剂量。TECFIDERA^TM可以与食物一起或不与食物一起服用。

当前DMF没有FDA批准的每天一次给药方案，即QD给药。本发明的一个目的是开发适用于每天一次给药的制剂(例如单位剂型)。

另外，从当前化学合成中分离的富马酸二甲酯(DMF)需要在药品制造之前使用喷射研磨方法进行粒度减小。通过喷射研磨方法获得的减小的颗粒由于颗粒与颗粒的粘结性而在药品制造期间时常会表现出较差的可加工性。

富马酸二甲酯还具有独特的物理特性，诸如升华、低最小点燃能量(MIE)和敏化效应，因此处理这种化合物需要谨慎并且时常冗长的程序以避免雇员暴露并确保方法安全(以避免潜在的粉尘爆炸)。

因此，需要具有所需的堆积固体特性和制造可加工性的DMF颗粒，以及用于以最小安全风险制备此类DMF颗粒的新方法。

发明概述

一方面，本发明提供适用于每天一次给药的具有DMF的药物制剂(例如单位剂型)。据信本发明的每天一次制剂或单位剂型具有与当前FDA批准的每天两次给药方案相似的药代动力学曲线。在某些实施方案中，每天一次的单位剂型包含两种剂量组分。口服施用时，第一剂量组分提供第一立即剂量的DMF。第二剂量组分在胃内滞留较长时间，提供第二剂量的DMF的延迟释放。或者，第一剂量组分在胃中滞留并提供延迟立即剂量的DMF；而第二剂量组分也在胃中滞留较长时间并提供第二剂量的DMF的延长控制释放。在某些实施方案中，本发明制剂或单位剂型还可以改进DMF吸收进入血流。

已知DMF可引起胃肠副作用，诸如恶心、呕吐和腹泻。为了使这些GI副作用最小化，需要本发明的单位剂型在胃中不释放显著量的DMF。具体地，因为第二剂型和在一些实施方案中第一剂型在胃中滞留较长时间，将剂量组分滞留在胃中时释放的DMF的量最小化是必要的。此目的通过本发明的肠溶包衣的DMF颗粒来实现。在某些实施方案中，当使用不含胃蛋白酶的USP模拟胃液(SGF)作为溶出介质进行体外溶出度试验时，本发明的肠溶包衣的DMF颗粒释放不超过20％的DMF持续4至12小时。

另一个方面，本发明还提供具有所需的粒度、粉末特性和形态的DMF颗粒，其适合作为用于制备本发明的肠溶包衣的DMF颗粒的起始材料。

附图简述

图1示出使用Flodex的含有湿法研磨的富马酸二甲酯的药品共混物的流动测量结果。y轴指示含有共混粉末的锥体的孔径。较小的孔径指示较好的流动性。

图2示出湿法研磨的富马酸二甲酯和喷射研磨的富马酸二甲酯的颗粒图像。

图3示出湿法研磨的DMF和喷射研磨的DMF的各种形态特性。

图4示出未包衣的DMF颗粒和肠溶包衣的DMF颗粒的SEM图像。

图5示出包衣的DMF颗粒在模拟胃液(SGF)中的DMF释放曲线。

图6示出本发明的包衣的DMF颗粒在模拟肠液(SIF)中的DMF释放曲线。

图7A示出未研磨的粗糙DMF的SEM图像；图7B示出湿法研磨的DMF的SEM图像；图7C示出使用未研磨的粗糙DMF的包衣的DMF颗粒的SEM图像；而图7D示出使用本发明的湿法研磨的DMF的包衣的DMF颗粒的SEM图像。

图8A和8B示出延迟释放片剂制剂的设计。图8A示出包衣的延迟释放迷你片剂/微片剂的设计，所述延迟释放迷你片剂/微片剂含有核片剂基质、密封包衣层、半透性包衣层和pH7释放包衣层。图8B示出延迟释放片剂的照片和显微图，所述延迟释放片剂具有三个包衣层：内部密封包衣层、半透性包衣层和外部pH 7释放包衣层。