[发明专利]4-(3-吡唑基氨基)-苯并咪唑化合物和其作为JAK1抑制剂的用途

说明书

本发明涉及抑制Janus激酶1(JAK1)的某些式I的苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐、包含该化合物的药物组合物和使用该化合物治疗某些类型癌症的方法式I。

本发明涉及抑制Janus激酶1(JAK1)的某些苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐、包含该化合物的药物组合物和使用该化合物治疗某些类型癌症的方法。

JAK激酶为调节各种效应物的酪氨酸磷酸化和起始下游信号通路的活化的酪氨酸激酶家族。JAK1为介导信号传导与转录激活因子3, STAT3的活化的此家族成员之一。持久的STAT3活化为致癌的且促进癌细胞存活和增殖。STAT3活化中的畸变也示出会妨碍肿瘤微环境中的肿瘤免疫监视。因此，抑制JAK1可阻断STAT3活化，造成肿瘤生长抑制和肿瘤免疫监视。另外，已在T系急性淋巴母细胞性白血病和亚洲肝细胞癌中辨识出活化JAK1突变且已证实其为致癌的。这些结果表明JAK1为可用的肿瘤学目标。

已知JAK2形成介导EPO和TPO受体信号至STAT5通路的同源二聚体，其调节红血球及血小板的产生。抑制JAK2可造成贫血及血小板减少。然而，JAK1并不呈现此类活性，且由此表明选择性地抑制JAK1的化合物可具有比选择性地抑制JAK2或JAK1/2双抑制剂的化合物更好的血液毒性和/或免疫原性特征。

JAK激酶抑制剂化合物在文献中已知。例如，US 2015/0203455公开了为JAK抑制剂的某些苯并咪唑化合物。

仍需要提供用于治疗癌症的替代性的JAK1抑制剂。此外，仍需要提供减轻或避免JAK2抑制的选择性的JAK1抑制剂。因此，本发明提供可用于治疗癌症的某些JAK1的抑制剂。另外，本发明提供可减轻JAK2抑制的某些选择性的JAK1抑制剂。

本发明提供式I化合物：

式I,

或其药学上可接受的盐。

优选地，本发明提供化合物，其选自(2S)-3-{[顺式-4-({4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)环己基]氨基}-1,1,1-三氟丙-2-醇：

,

或其药学上可接受的盐，和

(2R)-3-{[顺式-4-({4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)环己基]氨基}-1,1,1-三氟丙-2-醇：

,

或其药学上可接受的盐。

优选地，本发明提供化合物，其为(2S)-3-{[顺式-4-({4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)环己基]氨基}-1,1,1-三氟丙-2-醇：

,

或其药学上可接受的盐。更优选地，本发明提供化合物，其为(2R)-3-{[顺式-4-({4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)环己基]氨基}-1,1,1-三氟丙-2-醇：

,

或其药学上可接受的盐。

作为具体实施方案，本发明提供化合物，其为(2R)-3-{[顺式-4-({4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)环己基]氨基}-1,1,1-三氟丙-2-醇。