[发明专利]吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂的结晶

说明书

本发明公开了吡啶取代的2‑氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂的结晶，具体涉及5‑((R)‑l‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)‑4'‑甲氧基‑6'‑((S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3，3'‑联吡啶‑6‑胺的柠檬酸盐结晶、其制备方法、结晶组合物和药物组合物，还公开了式I化合物柠檬酸盐结晶与蛋白激酶有关疾病的用途，本发明的柠檬酸盐结晶在生物利用度、吸湿性、稳定性、溶解性、纯度、易制备等至少一方面优于5‑((R)‑l‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)‑4'‑甲氧基‑6'‑((S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3,3'‑联吡啶‑6‑胺或5‑((R)‑l‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)‑4'‑甲氧基‑6'‑((S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3,3'‑联吡啶‑6‑胺的其它盐。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂的结晶，具体涉及5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺的柠檬酸盐结晶、其制备方法、结晶组合物、药物组合物及其治疗与蛋白激酶有关疾病的用途。

背景技术

近年来的分子生物学研究表明酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases，PTKs)作用的细胞信号转导通路在肿瘤的形成和发展中起着极其重要的作用，抑制酪氨酸激酶的活性，能降低细胞信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤细胞诱导生存和增殖，达到治疗肿瘤的效果。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族中的一员，它在肿瘤细胞生长和发展过程中起着重要作用。ALK基因可以与多种蛋白基因发生融合，表达产生ALK蛋白，也可产生突变、扩增等变异。在1997年，首次描述了异生性大细胞淋巴瘤上染色体2短臂上的致癌性ALK基因重组，之后在其他恶性肿瘤也有发现，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤以及恶性组织球增多症，以及在多种实质肿瘤也有发现，包括炎性肌纤维母细胞瘤、食道鳞状上皮细胞癌、神经母细胞瘤以及最近提出的非小细胞肺癌(NSCLC)。

2007年首次报道ALK基因可通过与EML4基因形成融合基因来编码产生ALK，从而促进肺癌细胞生长。EML4-ALK融合由2号染色体短臂插入引起，迄今已发现多种变异类型。经检测，所有这些融合基因均有生物学功能，其表达产物为一种嵌合酪氨酸激酶，于2007年开始逐渐见诸于NSCLC相关研究报道。

EML4-ALK融合基因的发现及ALK抑制剂在其亚组人群中显示的独特效使得NSCLC根据分子发病机制的不同，可分为不同的亚型如EGFR突变型、KRAS突变型、EML4-ALK基因融合型等。在一般的非小细胞肺癌患者中，EML4-ALK融合基因阳性率较低，约为3％～7％左右。EML4-ALK融合基因主要见于不吸烟肺腺癌。2010年报告的一项研究显示，在中国肺腺癌患者中，EML4-ALK融合基因阳性率明显高于欧美患者，为16.13％；非吸烟肺腺癌中，其阳性率为19.23％；缺乏EGFR和KRAS突变的肺腺癌中，其突变率高达42.8％。

虽然人们已经研究了大量的对蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑制剂已经上市用于抗肿瘤的治疗，但是会产生耐药性。因而，亟需开发新的蛋白激酶抑制剂，例如ALK激酶抑制剂，用于预防、缓解和/或治疗由蛋白激酶(例如ALK)介导的癌症，如ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)等。

WO2014117718公开了5-((R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4′-甲氧基-6′-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺(下称式I化合物)及其制备方法，

一般希望药物在以下方面具有优良的性质：生物利用度、吸湿性、稳定性、溶解性、纯度、易制备等，以满足药物在生产、储存和制剂等方面的需求。

发明内容